Kháng Insulin và sinh lý bệnh đái tháo đường typ 2

Đến năm 2007, có trên 14 triệu người Mỹ được chẩn đoán đái tháo đường và ước tính có thêm 5,0 triệu người nữa mắc đái tháo đường chưa được chẩn đoán. Đái tháo đường týp 2, chiếm 90% các trường hợp đái tháo đường, đang tăng lên ở Mỹ và trên thế giới. Có nhiều nguyên nhân dẫn đến vấn đề này; một trong số đó là do tuổi thọ của dân số ngày càng tăng, điều kiện cải thiện về sàng lọc và phát hiện bệnh sớm; tăng các yếu tố nguy cơ như béo phì; ít hoạt động thể lực.

Gần đây người ta cũng đã nghiên cứu khá nhiều về khía cạnh giống nòi của bệnh đái tháo đường typ 2. Có những nhóm sắc tộc đặc biệt nhạy cảm với đái tháo đường týp 2 như người gốc Tây ban nha, người da đen, người Nam Á. Thực tế ở Mỹ, sự đa dạng hóa về sắc tộc cũng là một trong các yếu tố làm tăng nhanh tỷ lệ bệnh đái tháo đường. Bệnh dịch béo phì cũng là một nguyên nhân ngày càng phổ biến làm tăng số lượng người bệnh mắc đái tháo đường, một thống kê của năm 1998, tỷ lệ béo phì là 18% dân số Mỹ; trong vòng bảy năm, từ giữa năm 1991 đến 1998, cân nặng của nam giới Mỹ tăng 3% và của nữ giới tăng 5%.

Đặc điểm lớn nhất trong sinh lý bệnh của đái tháo đường typ 2 là có sự tương tác giữa yếu tố gen và yếu tố môi trường trong cơ chế bệnh sinh. Đây là môi quan hệ phức tạp.

Đặc điểm chung

Yếu tố di truyền

Có tới 60% đến 100% các cặp sinh đôi cùng trứng mắc bệnh đái tháo đường typ 2. Con bị đái tháo đường thì bố mẹ (hoặc ngược lại – tức là thế hệ cận kề) có khả năng mắc bệnh tới 40%, nếu mẹ bị mắc đái tháo đường, khả năng con bị mắc bệnh cao hơn so với bố. Nếu cả bố mẹ cùng mắc đái tháo đường thì con có khả năng mắc bệnh tới 70%.

Gen tiết kiệm và giả thuyết về phenotyp

Giả thuyết này giải thích khả năng dễ bị mắc bệnh đái tháo đường trong giai đoạn sau của cuộc sống. Giả thuyết cho rằng có một gen đặc biệt được hình thành do chính sự thiếu đói của thai nhi trong tử cung, thậm chí gen này được hình thành trong quá trình phát triển của loài người. Mục đích của nó là giữ lại năng lượng để dự trữ nuôi sống cơ thể, phòng lúc đói kém. Gen này đã tạo ra một “chương trình chuyển hóa đặc biệt” ngay từ khi trong bào thai.

Như vậy chính sự suy dinh dưỡng lâu dài đã gây ra sự thay đổi chuyển hóa và hormon làm thay đổi hệ thống phát triển bình thường ở thai nhi trong giai đoạn sớm, tạo ra “khả năng hẩm sinh” tăng dự trữ ở giai đoạn sau của cuộc sống. Đây là nguyên nhân dẫn đến bệnh đái tháo đường trong giai đoạn sau này của cuộc đời. Giả thuyết này được thực tế chứng minh, những trẻ sinh ra có cân nặng thấp sẽ dễ thành béo phì ở lứa tuổi trưởng thành; đặc biệt trong điều kiện có những thay đổi đột ngột về mức sống; kèm theo béo phì là các bệnh lý về tim mạch và đái tháo đường.

Tuy nhiên giả thuyết này sẽ thuyết phục hơn nếu có đủ chứng cứ về bài tiết và hoạt động của insulin trong quá trình phát triển của thai nhi.

Thuyết nhiều gen phối hợp

Trong nghiên cứu bệnh sinh đái tháo đường, có những ý kiến cho rằng bệnh còn có nhiều gen khác cùng tham gia chi phối như gen điểu hoà glucokinase, thụ thể insulin, thụ thể glucagon v.v. Các gen này có thể có liên quan, chi phối lẫn nhau; nhưng không có gen nào được xác định là gen có vai trò chủ yếu gây bệnh đái tháo đường.

Các yếu tố khác

• Béo phì hoặc thừa cân

ở các nước phương Tây tỷ lệ béo phì chiếm từ 5% đến 10% (lứa tuổi trên 40) mắc bệnh đái tháo đường typ 2, cá biệt có quốc gia tỷ lệ này còn cao hơn nữa.

Ớ các quốc gia đang phát triển tỷ lệ thừa cân và béo phì cũng đang tăng nhanh. Điểm đặc biệt ở khu vực này là béo phì xuất hiện ngày càng nhiều ở lứa tuổi thiếu niên. Ngày nay người ta đã gặp những trường hợp đái tháo đường typ 2 ở lứa tuổi rất trẻ (chín tuổi). Cá biệt có những quốc gia ở châu Á tỷ lệ bệnh đái tháo đường typ 2 ở lứa tuổi học sinh trung học cao gấp 4 lần đái tháo đường typ 1.

Béo phì được xem như là hậu quả của sự mất thăng bằng năng lượng, cung vượt cầu và hậu quả là rối loạn chuyển hóa lipid máu. Đầy cũng là yếu tố góp phần vào quá trình tăng đề kháng insulin, làm đái tháo đường typ 2 phát triển. Nhiều nghiên cứu đã chứng minh các rối loạn chuyển hóa lipid có trước khi đái tháo đường lâm sàng xuất hiện nhiều năm.

Béo phì dạng nam có nguy cơ tăng đề kháng với insulin, làm giảm số lượng thụ thể insulin ở màng tế bào.

• Chế độ ít vận động

Chế độ sinh hoạt ít vận động thường gắn liền với sự tăng trưởng về kinh tế, tốc độ đô thị hoá, thay đổi về lối sống, nhất là ở các quốc gia đang phát triển.

Ở nước ta một hợp tác nghiên cứu giữa Bệnh viện Nội tiết trung ương- Việt Nam và trường đại học Kinhki – Nhật Bản về vấn đề này cho thấy, tỷ lệ mắc bệnh đái tháo đường typ 2 và các suy giảm dung nạp glucose ở những người ít vận động cao gấp 2 lần so với nhóm người có mức hoạt động bình thường hoặc cao.

• Các yếu tố đặc biệt trong tiền sử

Trẻ sinh ra có cân nặng thấp dưới 2500 gam.

Phụ nữ có tiền sử có đái tháo đường thai kỳ hoặc sinh con nặng trên 4000 gam (Việt Nam trên 3600 gam).

Tiền sử được chẩn đoán có rối loạn dung nạp glucose hoặc rối loạn glucose máu lúc đói.

Tiền sử trong gia đình có bố, mẹ hoặc con ruột, anh, chị, em ruột (thế hệ cận kề) bị mắc đái tháo đường. Nghiên cứu của chúng tôi ở Việt Nam thấy khả năng mắc bệnh ở những người ở nhóm đối tượng này cao gấp 3,3 lần so với nhóm chứng. Đặc điểm tiền sử này là yếu tố nguy cơ quan trọng (OR = 3,28), cần phải được quan tâm nghiên cứu nhiều hơn nữa.

Tăng huyết áp vô căn.

Thay đổi môi trường sống; ví dụ những người sống ở châu Á, châu Phi, di cư đến sống ở các quốc gia khác như Anh, Mỹ, Nhật Bản v.v.

Tuổi >40

Tuổi càng cao, nguy cơ mắc bệnh càng cao. Đây là một trong số các yếu tố nguy cơ mà trình độ hiện nay không thể can thiệp được. Nghiên cứu của chúng tôi cho thấy có tối 80% người mắc bệnh đái tháo đường typ 2 ở lứa tuổi từ 40 đến 65.

Đặc điểm sinh lý và bài tiết insulin ở người bệnh đái tháo đường typ 2

Đặc điểm nổi bật của sinh lý bệnh đái tháo đường typ 2 là những rối loạn không đồng nhất biểu hiện bằng giảm nhạy cảm với insulin ở gan, cơ vân, mô mỡ và sự suy chức năng của tế bào beta biểu hiện bằng những rối loạn tiết insulin.

Để duy trì lượng glucose máu bình thường cần có sự điều hoà 3 yếu tố về insulin: một là bài tiết insulin từ tế bào beta, hai là quá trình thu nạp và sử dụng insulin ở mô ngoại vi (chủ yếu là từ cơ vân và một phần ở mô mỡ); thứ ba là ức chế sản xuất insulin ở gan (một phần là ở ruột).

Khi đái tháo đường typ 2 có biểu hiện lâm sàng, thường kèm theo các rối loạn khác về chuyển hóa lipid, protid; các biểu hiện bệnh lý về tim mạch, thần kinh, thận, tiêu hoá v.v. Nhiều khi các biến chứng này đã ở mức độ nặng.

Vấn đề nổi cộm trong sinh lý bệnh đái tháo đường typ 2 chủ yếu vẫn xoay quanh câu hỏi, kháng insulin có trước (tức là sự suy giảm hoạt động của insulin) hay suy giảm bài tiết insulin (suy giảm chức năng tế bào beta), có trước? Nhiều nghiên cứu đã cho thấy sự suy yếu chức năng bài tiết insulin của tế bào beta đã có ngay từ khi người bệnh có rối loạn dung nạp glucose máu lúc đói (giai đoạn tiền đái tháo đường). Nhưng cũng còn nhiều ý kiến cho rằng chính những khiếm khuyết trong hoạt

động của insulin là nguyên nhân gây suy giảm bài tiết của insulin dẫn đến tăng glucose máu và sau cùng chính sự tăng glucose máu lại có tác động ngược làm suy giảm khả năng hoạt động của insulin.

Trong thực tế khi glucose máu đã ở mức cao (>10 mmol/l) thì cả quá trình bài tiết insulin của tế bào và khả năng hoạt động của insulin đều bị suy giảm nặng.

Đặc điểm sinh lý của tế bào đảo tuỵ trong đái tháo đường typ 2

• Khối lượng của tế bào beta

Thông thường, ở người trưởng thành, tế bào beta chiếm khoảng 1% khối lượng tuỵ; nhưng các nghiên cứu giải phẫu bệnh thấy rằng ở người đái tháo đường typ 2 khối lượng đảo tuỵ chỉ còn lại khoảng 50% so với người bình thường. Đây là điều rất đáng ngạc nhiên; bởi vì chỉ với 50% còn lại này mà trong một thời gian rất dài tế bào beta vẫn có đủ khả năng duy trì nồng độ insulin máu bình thường, thậm chí ở mức cao, để giữ cho lượng glucose máu ổn định.

Trong trường hợp người đái tháo đường typ 2 thể béo, tức là tình trạng kháng insulin là chủ yếu, thì khối lượng tế bào đảo không những không giảm mà lại tăng?.

Kết quả thực nghiệm tăng glucose máu mạn tính người ta thấy không chỉ tăng số lượng các tế bào beta, mà còn có sự phì đại tế hào beta ở những động vật thực nghiệm thừa cân hoặc béo phì.

• Hiện tượng có các đảo tuỵ mới hình thành trong các ống tuỵ

Nghiên cứu giải phẫu bệnh cho thấy, ở những người có một số bệnh lý về gan, người đái tháo đường typ 2, người đái tháo đường typ 1 giai đoạn tế bào beta bị phá huỷ do các quá trình tự miễn dịch, người béo phì; có các đảo tuỵ mới hình thành trong các ống tuỵ.

Trong trường hợp này người ta cho rằng các tế bào beta mới được hình thành từ hai nguồn, một từ những tế bào trưởng thành, trải qua quá trình gián phân thông thường, nguồn thứ hai từ những tế bào khác là tiền thân của tế bào beta, được tìm thấy trong ông tuỵ. Có lẽ đây là nguyên nhân làm tăng insulin máu ở đái tháo đường typ 2? Nhưng vấn đề còn là phải trả lời các câu hỏi: Một là tại sao và trong trường hợp nào các đảo tuỵ mới này lại xuất hiện? Hai là chất lượng insulin được tiết ra bởi các đảo tuỵ mới này như thế nào?.

Lắng đọng amyloid ở đảo tụy

Hiện tượng lắng đọng amyloid ở đảo tuỵ của người đái tháo đường, được mô tả lần đầu vào năm 1900, nhưng phải đến năm 1986, mới xác định được peptid này gồm 37 acid amin, được gọi là peptid tuyên tuy (IAPP – islet-amyloid polypeptid). Người ta cũng thấy rằng các acid amin từ 20 đến 29, nhất là acid amin vị trí thứ 25 là rất quan trọng, nó quyết định khả năng peptid này có tạo amyloid hay không.

Đặc điểm bài tiết insulin ở người đái tháo đường typ 2

Ở người bình thường, sau khi tiêm glucose vào tĩnh mạch, insulin sẽ có 2 pha bài tiết rõ rệt

• Pha sớm xảy ra trong vòng 5 phút sau tiêm. Đây có thể xem là sự phản ánh khả năng dự trữ insulin của tế bào beta.
• Pha muộn, thể hiện khả năng tổng hợp mới insulin của tế bào beta.

Thường sau ăn 10-12 giò, toàn bộ lượng glucose được tập trung cho các mô duy trì sự sống. Cụ thể, não chiếm 50%- để đạt được tỷ lệ này, nồng độ glucose tuần hoàn phải đạt mức 40 mg/dl (tương đương với 2,2 mmol/l); 25% lượng glucose cung cấp cho mô cơ và 25% lượng glucose còn lại cho các bộ phận trong nội tạng.

Để cung cấp năng lượng cho cơ thể, glucose lúc này chủ yếu lấy từ gan (85%) dưới hình thức là các sản phẩm do gan tiết ra nhờ 2 quá trình tái tạo glucose mới và phân hủy glycogen.

Có thể tóm tắt các yếu tố tham gia duy trì sự thăng bằng glucose máu khi đói ở người bình thường như sau:

• Bài tiết insulin.
• Thu nhận glucose vào các mô.

+ Ngoại vi (chủ yếu là cơ vân).

+ Nội tạng.

• ức chế các sản phẩm tạo glucose từ gan.

+ Giảm acid béo tự do.

+ Giảm tiết glucagon: Glucagon có vai trò quan trọng trong duy trì sự hằng định của glucose nhất là giai đoạn sau khi ăn; tế bào alpha có chức năng bài tiết glucagon, bị ức chế bởi nồng độ insulin tăng cao.

Chính do hạ thấp nồng độ glucagon máu đã làm gan bị ức chế các hoạt động sản sinh ra các sản phẩm của glucose và duy trì sự dung nạp glucose sau ăn.

• Tiếp nhận glucose, qua nguồn thức ăn.

Ở người đái tháo đường typ 2

Thăng bằng glucose nội môi ở người đái tháo đường typ 2 chịu ảnh hưởng bởi các đặc tính:

Khiếm khuyết trong bài tiết insulin.

Kháng insulin ở gan cơ vân và mô mỡ.

Bất thường trong tiếp nhận glucose ở nội tạng.

• Tiết insulin

Suy giảm khả năng bài tiết insulin và có đề kháng insulin ngay từ giai đoạn sớm là đặc điểm của đái tháo đường typ 2.

Giai đoạn sớm thường có nồng độ insulin máu tăng hoặc bình thường; đến giai đoạn sau, khi glucose máu > 13,8 mmol/l, các rối loạn chức năng tế bào beta về bài tiết insulin mới rõ rệt. Ó người mắc bệnh đái tháo đường typ 2, khi glucose máu tăng, insulin có tăng tiết nhưng là sự tăng bài tiết không phù hợp. Ví dụ: Bình thường lượng glucose máu khi đói là 80mg/dl (4,4 mmol/l), nồng độ insulin tương ứng sẽ vào khoảng 50pU/ml, nếu glucose máu tăng lượng insulin huyết cũng sẽ tăng.

Khi nghiên cứu nồng độ insulin lúc đói và sau nghiệm pháp OGT giờ thứ hai của người đái tháo đường typ 2 có cân nặng bình thường và ở 100 người gầy nhưng không mắc đái tháo đường hoặc có IGT, Defronzo và cộng sự thấy mối tương quan giữa nồng độ glucose huyết tương lúc đói và nồng độ insulin huyết tương lúc đói có thay đổi đặc biệt như sau:

1. Khi glucose máu tăng đến 120mg/dl (6,7 mmol/l) lượng insulin sẽ tăng gấp đôi (hiện tượng quá kích thích) tức là vào khoảng 120pU/ml.
2. Khi lượng glucose máu từ 150-160 mg/dl (8,3 – 8,9 mmol/l) lượng insulin tiết giống như người bình thường.
3. Khi lượng glucose máu vượt ngưỡng 160 mg/dl (8,9 mmol/l) đã bắt đầu có xu hướng giảm đáp ứng, còn khi glucoza máu 200-220 mg/dl (11,1 – 12,2 mmol/l) thì đáp ứng “bị cùn đi rõ rệt”; lúc này không chỉ giảm tỷ lệ tiết insulin mà cả C- peptid sau ăn cũng giảm xuống.

Nếu glucose máu tiếp tục tăng lượng insulin lúc này không những không tăng mà lại giảm xuống từ từ, trên đồ thị biểu thị có hình chữ u ngược – còn gọi là biểu đồ Starling tuỵ.

Người ta cũng đã tìm hiểu sự thay đổi theo thời gian lượng insulin máu, trong nghiệm pháp tăng glucose máu bằng đường uống ở người bệnh đái tháo đường typ 2. Kết quả cho thấy đáp ứng insulin ở phút thứ 60 đến phút thứ 120 cao hơn so với người bình thường; nhưng ở pha sớm, sau 30 phút thì nồng độ insulin máu ở người đái tháo đường typ 2 lại thấp hơn người bình thường.

Với nghiệm pháp tăng glucose máu bằng đường tĩnh mạch, pha bài tiết sớm của insulin, trong 8 phút đầu, bị mất. Như vậy việc mất pha bài tiết sớm của insulin là đặc điểm riêng biệt chỉ thấy ở người đái tháo đường typ 2.

Điều cần lưu ý là thời điểm đánh giá phải thông nhất. Với nghiệm pháp tăng đường máu bằng đường uống, người ta đánh giá ở thời điểm 0 đến 30 phút, còn nghiệm pháp tăng glucose máu bằng đường truyền tĩnh mạch thì thời điểm đánh giá là từ 0 đến 10 phút.

Mặc dù đa số người đái tháo đường typ 2 có tình trạng tăng insulin và kháng insulin nhưng cũng có một số giảm insulin máu; điển hình là người bệnh đái tháo đường typ 2 thể MODY có tăng glucose máu nhẹ đến trung bình nhưng lại có giảm bài tiết insulin, phản ánh bằng hàm lượng insulin thấp trong huyết tương.

Người ta cũng còn tự hỏi liệu sự giảm đáp ứng của insulin ở giai đoạn sớm có gì liên quan đến các yếu tố giống nòi hay không?. Câu hỏi này được đặt ra vì hiện tượng này thường thấy ở những người Mỹ gốc Nhật Bản bị mắc đái tháo đường typ 2, hơn là những tộc người khác. Hạn chế của những nghiên cứu này là không có kết quả về độ nhạy của insulin.

• Kháng insulin ở người đái tháo đường typ 2:

Lần đầu tiên vào năm 1939, Himsworth và Kerr, phối hợp cả OGT và nghiệm pháp truyền insulin tĩnh mạch (IVTT) đã chứng minh độ nhạy của insulin với mô đích của người đái tháo đường typ 2 bị suy giảm. Đến năm 1975 Reaven và cộng sự sử dụng test ức chế insulin cũng thây khả năng “kích thích” tiếp nhận glucose của mô đích của những đối tượng này cũng giảm xuống. Đáng chú ý Defronzo và cộng sự (1996) khi dùng kỹ thuật “kẹp insulin – đường máu bình thường”, đã đưa ra kết luận quan trọng là tình trạng kháng insulin cũng là đặc điểm thường thấy, không chỉ ở người đái tháo đường typ 2 thừa cân, béo phì, mà còn có cả ở người bệnh thể trạng gầy.

Tuy nhiên, có một số điểm quan trọng cần lưu ý đó là :

1. Người đái tháo đường typ 2 thể gầy có glucose máu tăng cao ở mức 198 ± 10 mg/dl (11,0 mmol/l ± 0,6 mmol/l), nhưng mức độ kháng insulin lại chỉ rất nhẹ (10-20%) so với người đái tháo đường không gầy có tăng glucosse máu lúc đói nhẹ.
2. Sự khiếm khuyết trong hoạt động của insulin của người mắc bệnh đái tháo đường typ 2 xảy ra ở tất cả mọi nồng độ.
3. Dù có tăng insulin máu cho đến đâu thì khiếm khuyết trong hoạt động của insulin cũng không thể sửa chữa lại được. Đây là nguyên nhân trực tiếp làm tăng nồng độ glucose máu.

Hậu quả của sự suy giảm bài tiết insulin

• Ở gan

Khi bài tiết insulin ở pha sớm giảm xuống làm cho nồng độ insulin ở tĩnh mạch cửa thấp, gan tiếp tục sản xuất ra glucose đưa vào tuần hoàn, trong khi hàm lượng glucose trong máu sau ăn vốn đã cao, nay lại càng tăng cao hơn nữa.

• Ở cơ vân

Do nồng độ insulin máu giảm khả năng thu nhận glucose của cơ vân cũng bị giảm xuống. Đây cũng là nguyên nhân góp phần làm tăng lượng glucose trong máu đã cao lại tăng cao thêm.

Giai đoạn mổi mắc bệnh, tiếp sau pha giảm tiết là pha tăng tiết muộn của insulin. Cuối cùng thì glucose máu cũng trở lại bình thường, nhưng nồng độ insulin vẫn luôn luôn cao. Quá trình trên càng kéo dài khả năng làm việc của tế bào beta ngày càng suy giảm; hậu quả tất yếu là sự suy yếu bài tiết insulin của tế bào beta sẽ xảy ra.

Tình trạng đề kháng insulin

Thế nào là kháng insulin?

Xuất phát từ nhận xét trong đái tháo đường typ 2 nhiều khi glucose máu tăng mà insulin máu vẫn bình thường thậm chí còn tăng cao. Như vậy “kháng insulin máu xảy ra khi tế bào của mô đích không đáp ứng hoặc bản thân các tế bào này chống lại sự tăng insulin máu”. Trong phần này chúng tôi không đề cập đến các hình thái kháng insulin khác như nhiễm trùng, tự miễn dịch v.v.

Trong đái tháo đường typ 2 kháng insulin được xem là giai đoạn sớm trong quá trình tiến triển của bệnh. Giai đoạn này thường kết hợp với nhiều rối loạn khác.

Thực tế là rất nhiều người bệnh đái tháo đường typ 2 có nồng độ insulin trong máu bình thường thậm chí tăng cao, ngay sau khi ăn hoặc sau khi uống đường. Người ta đã đặt ra giả thuyết là liệu có sự suy giảm hoạt động của insulin nội sinh. Sự suy giảm này có thể xảy ra ở các khâu: giảm độ nhạy của insulin, giảm đáp ứng trong bài tiết insulin và cuối cùng là vừa giảm độ nhạy vừa giảm đáp ứng.

Vị trí kháng insulin

Kháng insulin tồn tại cả ở gan và các mô ngoại vi. Hình thức kháng insulin cũng rất phong phú bao gồm, giảm khả năng ức chế sản xuất glucose (ở gan), giảm khả năng thu nạp glucose (ở mô ngoại vi) và giảm khả năng sử dụng glucose (ở các cơ quan).

Sản xuất glucose ở gan

Đây là nguồn cung cấp glucose giữa các bữa ăn, đặc biệt là vào buổi tối. Sau khi ăn glucose máu tăng, insulin máu được tiết ra sẽ ức chê glucose được sản xuất từ gan.

ở người bình thường vào ban đêm, khi người bệnh đã ngủ, lượng glucose cần với tỷ lệ từ 1,8 – 2,0 mg/kg/min. Lượng glucose này cung cấp chủ yếu cho não và các mô thần kinh khác, trong đó não chiếm từ 50- 60% tổng số năng lượng.

ở người đái tháo đường typ 2 có rất nhiều thay đổi, do rất nhiều nguyên nhân. Thứ nhất, vì nồng độ insulin khi đói trong máu cao gấp 2 lần người bình thường sẽ ức chế sản xuất glucose từ gan rất mạnh. Chính điều này buộc phải có tình trạng kháng insulin tại gan, thì gan mới tiếp tục sản xuất glucose để đáp ứng theo yêu cầu của cơ thế. Thứ hai, vì có tăng đường máu lúc đói, từ mức nhẹ đến trung bình (vào khoảng 140-200mg/dl (tương đương 7,8-11,0 mmol/l), lượng các sản phẩm glucose từ gan sẽ tăng khoảng 0,5mg/kg/min. Nhưng trong thời gian ngủ (thường từ 22h00 hôm trước đến 8h00 sáng ngày hôm sau) một người bị mắc bệnh đái tháo đường nặng 80kg sẽ đưa vào tuần hoàn khoảng 35 gam glucose. Như vậy đã gây ra một bất thường chuyển hóa lớn trong lúc nghỉ ngơi. Chính tình trạng tăng gánh glucose máu này cũng buộc gan phải có phản ứng kháng lại sự tăng glucose máu. Từ đó gây ra một số hậu quả:

• Quá trình giảm khả năng ức chế sản xuất glucose tại gan nặng lên song hành với tiến triển nặng của bệnh đái tháo đường typ 2.
• Ngay cả khi có hàm lượng glucose máu thấp và nồng độ insulin máu thấp thì những khiếm khuyết trong việc ức chế sản xuất glucose tại gan vẫn tiếp tục. Tăng sản xuất glucose tại gan được thực hiện theo 2 con đường: tăng sản xuất đường mới và tăng phân hủy glycogen.

Thu nhận và sử dụng glucose ở các cơ quan trong cơ thể

Rất khó đặt được ông thông vào hệ tĩnh mạch cửa để kiểm tra sự tiêu thụ glucose ở gan. Nhưng ta cũng biết, sự thu nạp glucose vào các cơ quan phụ thuộc vào độ nhạy của các cơ quan này với insulin, thông qua các thụ thể tiếp nhận insulin trên màng các tế bào. Mức độ nhạy cảm của các cơ quan lại chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố, trong đó quan trọng nhất là bởi nồng độ acid béo. Tăng acid béo tự do cũng gây tăng sinh đường tân tạo tại gan, gây tăng glucose máu ngoại vi và tăng đề kháng insulin.

Khi sử dụng kỹ thuật “kẹp insulin – đường máu bình thường”, để đánh giá tình trạng sử dụng glucose của các mô thuộc nội tạng, cũng đã đi đến kết luận là độ nhạy của insulin ở các mô này bị suy giảm nặng. Điều này được chứng minh bởi chỉ một tỷ lệ rất nhỏ glucose truyền vào được các mô nội tạng tiếp nhận. Ví dụ trong quá trình kẹp insulin, tỷ lệ tiêp nhận của cơ thể trung bình là 7mg/kg/min nhưng nội tạng chỉ có 0,5mg/kg/min hoặc tương đương với 7%. Như vậy quá trình kháng insulin cần được giải quyết chủ yếu là ở cơ vân (mô ngoại vi) với mức tiêu thụ là 75-80%.

Thu nạp và sử dụng glucose ở mô ngoại vi

Hệ thống cơ vân tiếp nhận và tiêu hao từ 70% đến 80% toàn bộ lượng glucose của cơ thể, trong khi đó mô mỡ chỉ sử dụng 10% tổng số glucose đã được cung cấp. Tỷ lệ sử dụng này giảm đáng kể ở người đái tháo đường typ 2.

Các nghiên cứu “kẹp insulin – đường máu bình thường” cũng cho thấy đáp ứng sinh lý của insulin với hiện tượng tăng đường máu (= 80- 100p.u/ml) đạt đến giá trị hằng định với 10mg/kg/phút. Ngược lại ở động vật thực nghiệm có đái tháo đường typ 2 thể gầy, thời điểm insulin băt đầu hoạt động chậm lại gần 40 phút và khả năng đáp ứng bị cùn đi rõ rệt. Những kết quả nghiên cứu cũng còn cho thấy vị trí kháng insulin cơ bản của người đái tháo đường typ 2 là ở mô cơ vân.

Như vậy, kháng insulin liên quan đến quá trình giảm dung nạp glucose ở cả gan và cơ. ở gan biểu hiện bằng hiện tượng tăng sản phẩm glucose, mặc dù lúc này đồng thời có cả tăng insulin lẫn tăng đường máu. Trong tình trạng tăng glucose máu do ăn hoặc truyền (tức là có tình trạng kích thích tăng bài tiết insulin), cũng không thay đổi được những rổì loạn đó mà chỉ làm nặng hơn lên.

ở những người béo phì và thừa cân mắc đái tháo đường typ 2 (chiếm >80%) có tình trạng thừa mỡ. Đa số họ là béo tạng. Các tế bào mỡ ở tạng có tỷ lệ phân huỷ lipid cao, đây là lý do làm tăng lượng acid béo tự do (FFA) vào tuần hoàn. Tăng FFA đồng thời với tăng triglycerid gây ra các rối loạn chuyển hóa lipid. Qúa trình này có thể xảy ra ở cơ vân, ở gan, ở tế bào beta tuyến tuỵ, dẫn đến phát triển kháng insulin ở mô đích và rối loạn bài tiết insulin của chính tế bào beta.

Kháng insulin ở tế bào

Hoạt động của insulin liên quan đến quá trình chuyển hóa glucose gồm hai bước:

• Bước thứ nhất: Glucose được insulin hoạt hóa gắn vào thụ thể đặc hiệu trên màng tế bào, và:
• Bước thứ hai: Hoạt hóa chuỗi phản ứng phosphoryl hoá, tức là kích thích bước chuyển hóa glucose nội bào. Lúc này các glucose tự do đã vào trong tế bào. Việc gắn của insulin vào các thụ thể đã khởi động chuỗi phản ứng nội bào, kích thích các enzym hoạt động để vận chuyến glucose vào chu trình Krebs. Glucose sẽ được chuyển hóa dưới sự kiểm soát của insulin thông qua hàng loạt các enzym.

Người ta thấy vai trò đặc biệt quan trọng là của các enzym lúc này là hexokinase (xúc tác); glycogen synthase (kiểm tra tổng hợp glycogen); phosphoíructokinase – PFK (điều hoà phân huỷ glycogen) và PDH (điều hoà quá trình oxy hoá glucose).

Những bất thường trong hoạt động của insulin ở mức tế bào trong bệnh đái tháo đường typ 2 có thể chia ra 2 mức.

Tại thụ thể

Giảm gắn insulin vào các thụ thể sẽ giảm khả năng hoạt động của insulin. Những bất thường ở điểm gắn đã tìm thấy có biến đổi về cấu trúc ở các gen điều hoà tổng hợp insulin và các thụ thể đặc hiệu gắn insulin.

Về số lượng các thụ thể, cũng đã có bằng chứng cho thấy có sự suy giảm số lượng các thụ thểinsulin ở người bệnh đái tháo đường typ 2, chủ yếu là ở các tế bào mô mỡ.

Tuy nhiên ở đây cũng còn một số vấn đề cần được giải đáp. Trong thực tế vào khoảng 50% người mắc bệnh đái tháo đường typ 2, tham gia nghiên cứu, không có giảm số lượng thụ thể insulin. Bên cạnh đó, cho đến nay người ta vẫn không tìm thấy mối liên quan giữa mức độ nặng của bệnh đái tháo đường typ 2 và mức độ giảm số lượng thụ thể?.

Vậy nguyên nhân gì đã làm đã làm giảm khả năng bài tiết insulin ở những người không có giảm số lượng các thụ thể?.

Vấn đề khó giải đáp hơn, đó là trong thực tế sự phân huỷ glucose ở mô mỡ chỉ chiếm 10% tổng số glucose cung cấp cho cơ thể?. Còn lại 90% là xảy ra ở hai nơi, mô cơ vân (80%) và nội tạng (10%). Vậy nếu chỉ do giảm số lượng thụ thể thì vai trò của mô mỡ cũng như các thụ thể insulin của mô mỡ sẽ có vị trí như thế nào trong sinh bệnh học của đái tháo đường typ 2?.

Vấn đề hậu thụ thể

Có hai yếu tố quan trọng cần được làm sáng tỏ, đó là :

• Sự hoạt hóa của enzym tyrosinkinase trên chuỗi beta bị suy giảm dẫn đến khả năng chuyên chở các glucose bị rối loạn.
• Vai trò của các chất chuyên chở glucose nội bào có bản chất là các glucoprotein, được đánh giá như thế nào?.

Nhiều nghiên cứu thấy rằng, ở các đối tượng có rối loạn dung nạp glucose và đái tháo đường typ 2 mức độ nhẹ thì vấn đề chính là giảm gắn insulin – tức là ở mức tại thụ thể, còn đái tháo đường typ 2 có mức glucose máu trên 7,8 mmol/l thì những khiếm khuyết ở mức tế bào (tại thụ thể và hậu thụ thể) là chính (hình 6.3).

Hình 6.3. Quá trình tiến triển lồng ghép giữa kháng insulin và thiểu năng tế bào beta- giảm bài tiết insulin.

Các chỉ số đánh giá tình trạng kháng insulin

Kỹ thuật “kẹp insulin”

Thực chất đây là kỹ thuật cố định glucose ở một nồng độ nhất định để đánh giá sự tiết insulin hoặc cố định insulin để đo hoạt tính của nó.

• Tiến hành:

Duy trì nồng độ insulin vào khoảng u/ml bằng truyền insulin liên tục vào tĩnh mạch.

Duy trì nồng độ glucose máu ở mức 100mg/dl (5,5 mmol/l). ở nồng độ này lượng insulin truyền vào tương ứng với sự thu nạp glucose ở các mô, tức là tương ứng với sự nhạy cảm của insulin tại mô.

• Đánh giá kết quả hằng định lượng glucose máu:

Nếu lượng đường cần thiết để duy trì hàm lượng glucose máu bình thường mà lớn thì điều này chứng tỏ người bệnh bị kháng insulin nhẹ.

Nếu chỉ cần ít đường để duy trì hàm lượng glucose máu ở mức bình thường, điều này chứng tỏ tình trạng kháng insulin nặng.

Bằng cách thông qua các thông số sinh học khác

Để đánh giá độ nhạy của insulin ngày nay người ta sử dụng nhiều phương pháp và phương tiện khác nhau:

• Chỉ số HOMA (Homeostatic model assesment):

Kháng insulin (IR – Insulin Resistance) = (Fl . G )/22,5

FI là nồng độ insulin máu lúc đói, đơn vị đo là pU/ml

G là glucose máu lúc đói, đơn vị tính là mmol/l.

• Tỷ lệ Glucose/Insulin huyết tương, nếu tỷ lệ này nhỏ hơn 4,5 lần là có giảm độ nhạy.
• Nồng độ Insulin huyết tương lúc đói( 10). Chỉ số này tuỳ theo từng dân tộc. Ví dụ những người phụ nữ da trắng nếu 10 đạt trên 20 pU/ml là có kháng insulin, nhưng những người phụ nữ Mỹ gốc Mehico lại chỉ cần trên 12 pU/ml .
• Chỉ số QUICKI (Quantitative insulin sensitivity check Index):

QUICKI = l/[log(I0) +log(G0)].

• Chỉ số ISI (Insulin Sensitivity Index):

Chỉ số này kết hợp cả BMI, nồng độ triglycerid máu, insulin máu lúc đói để đánh giá độ nhạy của insulin.

• Chức năng tế bào beta:

Chức năng tế bào beta = ( 20 X Fl)/ ( G – 3,5 )

FI là nồng độ insulin máu lúc đói, đơn vị đo là pU/ml

G là glucose máu lúc đói, đơn vị tính là mmol/l.

(Một số các quốc gia của các tộc người da trắng còn đề nghị tiêu chuẩn dựa vào các chỉ số lipid huyết tương của người thừa cân, béo phì để đánh giá là có kháng insulin, nếu:

+ Hàm lượng triglycerid trên 1,5 mmol/L( 150 mg/dl) và/hoặc

+ Tỷ lệ triglycerid/HDL( TG/HDL) >3.

Tiêu chuẩn này chưa được công nhận rộng rãi chỉ có giá trị tham khảo).

Mối liên quan giữa kháng insulin và tiết insulin trong bệnh căn đái tháo đường có thể tóm tắt trong hình 6.4.

Hình 6.4. Kháng insulin và suy giảm chức năng bài tiết insulin của tế bào beta trong sinh bệnh học đái tháo đường typ 2.