Chức năng nội mạc ở người bệnh đái tháo đường

Vai trò của nội mạc trong sinh lý bệnh đái tháo đường

Bệnh lý vi mạch và mạch máu lớn là nguyên nhân của hầu hết các bệnh, tật làm cho người mắc bệnh đái tháo đường phải nhập viện điều trị. Đây cũng là nguyên nhân tăng chi phí điều trị, thậm chí gây tử vong nhiều nhất. Bệnh vi mạch do đái tháo đường chủ yếu là ở võng mạc, thận và thần kinh. Bệnh mạch máu lớn chủ yếu là dạng xơ vữa động mạch tiến triển nhanh và tác động đến tất cả các vị trí quan trọng về lâm sàng như các động mạch vành, động mạch cảnh và động mạch ngoại vi.

Nguy cơ của bệnh vi mạch luôn gắn chặt với tình trạng quản lý bệnh đái tháo đường. Tỷ lệ các nguy cơ bệnh lý vi mạch tăng cao, luôn song hành với tình trạng kiểm soát kém mức glucose máu. Tuy vậy cũng cần lưu ý rằng, tăng glucose máu là nguyên nhân cần thiết nhưng không phải là nguyên nhân duy nhất gây ra bệnh lý vi mạch. Tăng huyết áp, hút thuốc lá, các rối loạn lipid máu ở người bệnh đái tháo đường tăng như cholesterol, HDL-C thấp, triglycerid cao, béo phì, tăng homocyctein máu… đều là các yếu tố tham gia vào chu trình bệnh sinh, làm cho bệnh lý vi mạch trở nên phổ biến và trầm trọng.

Nguy cơ của bệnh mạch máu lớn của người mắc bệnh đái tháo đường cũng giống như ở người không bị đái tháo đường. Các yếu tố liên quan đến nguy cơ chung của xơ vữa động mạch như tuổi, thói quen hút thuốc lá, tăng huyết áp, tăng cholesterol máu, rối loạn lipid máu và tăng homocystein máu.

Như vậy các yếu tố nguy cơ của bệnh vi mạch và mạch máu lớn có nhiều trùng lặp. (Có lẽ chỉ ngoại trừ một điều là hình như nguy cơ của bệnh mạch máu lớn không có liên quan chặt chẽ với mức tăng nồng độ glucose máu?. Nhưng vấn đề này cần phải được nghiên cứu kỹ hơn). Tăng huyết áp, rối loạn chuyển hóa lipid, béo phì thường gặp nhiều hơn ở người bệnh đái tháo đường typ 2. Sự gắn bó của 3 nguy cơ sau này xảy ra rất ngẫu nhiên, vì thế người ta đã xếp chúng vào một hội chứng đang nhận được sự quan tâm của nhiều người – hội chứng chuyển hóa hay hội chứng kháng insulin…

Trong cả 2 typ đái tháo đường, người bệnh khi đã có tổn thương thận- thậm chí ở giai đoạn sớm (có microalbumin niệu), đều được xem là một dấu hiệu “chỉ điểm” để nhận diện một tiên lượng rất xấu. Dù ở mức nhẹ nhất, người có tổn thương thận đã “bước chân” vào nhóm nguy cơ cao của các biến chứng, nặng bao gồm bệnh võng mạc tăng sinh, suy thận, tổn thương thần kinh nặng và nhất là các bệnh lý về tim mạch. Song cũng có những trái ngược là có tới 50% người mắc bệnh đái tháo đường không xuất hiện các yếu tố nguy hiểm này. Điều này đồng nghĩa với việc, có khả năng những người bệnh này được “bảo vệ” khỏi các biến chứng đáng sợ nhất. Với hy vọng tìm ra các yếu tố tích cực này, các nhà khoa học đã và đang cố gắng để tìm hiểu những yếu tố tạo ra khả năng “miễn dịch với bệnh đái tháo đường” của cơ thể.

Rối loạn chức năng nội mạc mạch máu được xem là có vai trò then chốt trong cơ chế bệnh sinh của bệnh vi mạch và bệnh mạch máu lớn trong đái tháo đường.

Rối loạn chức năng nội mạch là gì? Phương pháp đánh giá?

Nội mạc có vị trí quan trọng trong kiểm soát chức năng mạch máu. Nó điều hoà tích cực trương lực và tính thấm của thành mạch, điều hoà sự cân bằng giữa đông máu và ly giải íĩbrin, điều hoà thành phần chất cơ bản của nội mạc, nó cũng còn điều hoà sự kết dính và thoát mạch của các bạch cầu, hoạt tính viêm trong thành mạch và hoạt động chức năng của các tế bào cơ trơn của mạch máu. Nội mạc cũng tác động đến (và cũng có thể bị tác động bởi) các chức năng của các loại tế bào khác như tiểu cầu, bạch cầu, các tế bào của hệ liên võng nội mô, tế bào gian mạch ở thận và của cả các đại thực bào.

Để thực hiện những chức năng của mình, nội mạch sản xuất các thành phần của chất ngoại bào và một loạt các chất trung gian điều hoà như nitric oxide(NO), các prostanoid, endothelin, angiotensin II, chất hoạt hóa plasminogen ở mô (tPA) và chất ức chế chất hoạt hóa plasminogen -1 (PAI-1), yếu tố von Willebrand (vWF), các phân tử kêt dính và các cytokin.

Các chức năng bình thường của nội mạc bao gồm:

• Giảm trương lực mạch.
• Hạn chế sự kết dính bạch cầu và giảm hoạt tính viêm trong thành mạch
• Duy trì tính thấm của mạch đối với các chất dinh dưỡng, các hormon, các đại phân tử khác và các bạch cầu trong một giới hạn hẹp.
• ức chế sự kết dính và ngưng tập tiểu cầu bằng cách sản xuất ra prostacyclin, oxid nitric và ectonucleotidase.
• Hạn chế sự hoạt hóa chuỗi phản ứng đông máu bằng thrombomodulin-protein c, heparan sulfate-antithrombin và yếu tố mô.
• Điều hoà ly giải íĩbrin bằng cách sản xuất ra tPA.

Trong các chất được tế bào nội mạc mạch máu tiết ra thì oxid nitric là chất được nghiên cứu nhiều nhất. Oxid nitric là một chất trung gian có nguồn gốc nội mạc đặc biệt quan trọng vì nó có các tính chất dãn mạch, kháng tiểu cầu, kháng tăng sinh, giảm tính thấm và kháng viêm.

Oxid nitric còn ức chế sự kết dính và di chuyển của bạch cầu cũng như ức chế hoạt động của các phân tử kết dính tế bào mạch —1 (VCAM — 1). Chất này được cảm ứng bởi cytokin và protein hóa hướng động bạch cầu đơn nhân 1, những tác động ít nhiều có đóng góp vào sự ức chế yếu tố sao mã NF-kB thông qua sự tăng biểu lộ chất ức chế của nó.

Nội mạc có thể thích ứng với các phản ứng của cơ thể về thời gian và địa điếm. Ví dụ như tăng tính thấm nội mạc của các mao mạch trong viêm khu trú. Rõ ràng đây là một đáp ứng thích nghi và có lợi, vì nó đã không gây ra một phản ứng toàn thân.

Tuy nhiên, tổn thương nội mạc có thể gây ra những rối loạn chức năng. Chính những thay đổ chức năng này lại là dấu hiệu để nhận biết có tổn thương nội mạc.

Rối loạn chức năng nội mạc có thể được xem là có, khi xuất hiện các phản ứng không phù hợp có thể ngay lúc đó hoặc xảy ra sau khi có một kích thích ngoại lai. Ví dụ, sự tổng hợp màng đáy có thể bị biến đổi, dẫn đến những thay đổi trong mối tương tác “tế bào-chất cơ bản”. Hậu quả của quá trình này có thể là yếu tố đóng góp làm “cứng” động mạch và tăng tính thấm của vi mạch. Lúc này nội mạc có thể cũng mất luôn đặc tính kháng tắc mạch và ly giải fibrin. Đây cũng là cơ chế bệnh sinh gây bệnh tăng huyết áp và xơ vữa động mạch.

Điều đáng lưu ý là những thay đổi như thế (rối loạn chức năng nội mạc) không nhất thiết phải xảy ra đồng thời. Chúng có thể khác nhau tuỳ thụộc vào bản chất của tổn thương và vào các đặc tính nội tại của nội mạc (nội mạc tĩnh mạch sẽ khác so với động mạch và mao mạch).

Các rối loạn chức năng nội mạc đóng vai trò quan trọng không chỉ trong việc khởi phát xơ vữa động mạch mà còn kéo dài trong suôt quá trình tiến triển của bệnh. Tuỳ theo các mức độ tổn thương mà có những hậu quả khác nhau về lâm sàng.

Các rối loạn chức năng nội mạc, đặc biệt là hoạt hóa nội mậc, có thể được xem như là yếu tố chuyển đổi của các yếu tố nguy cơ khác của xơ vữa động mạch. Theo quan điểm này, các yếu tố nguy cơ như LDL-C bị biến đổi do oxy hóa, hút thuốc lá và đái tháo đường tham gia vào quá trình xơ vữa động mạch, đều thông qua vai trò của các tế bào nội mạc. Cũng như vậy với vai trò bảo vệ của HDL-C, được thể hiện nhờ khả năng của nội mô làm giảm oxy hóa LDL-C. Quan điểm này dẫn người ta đến suy luận là, nếu bảo vệ được sự toàn vẹn của nội mô sẽ chống lại được những tổn thương khác, chống lại được quá trình xơ vữa.

Xơ vữa động mạch thường đặc biệt nặng ở các điểm chia nhánh, điểm gấp của động mạch. Điều này được giải thích bởi thực tế là dòng máu ở vị trí này chảy không thành lớp hoặc thậm chí dòng chảy ở đây còn bị chuyển động rối loạn. Tình trạng này đã làm tăng hoạt hóa các tế bào nội mạc, gây ra những rối loạn về hoạt động chức năng.

Các mô hình thực nghiệm về tăng cholesterol máu, tăng huyết áp và đái tháo đường đều có kết quả chung là giảm oxid nitric nội mạc. Nguyên nhân giảm oxid nitric có thể do giảm sản xuất hoặc do tăng giáng hóa. Ví dụ, tăng LDL-C không chỉ làm tăng sản xuất các dạng oxygen phản ứng- làm giảm lượng oxid nitric, mà còn theo một con đường thứ hai là làm tăng sự tương tác giữa oxid nitric và caveolin 1- chất này cũng làm giảm sản xuất oxid nitric. Hậu quả cuối cùng là làm giảm nặng lượng oxid nitric. Một ví dụ quan trọng khác là angiotensin II, chất làm tăng hoạt tính của các oxidase NAD(P)H của mạch, sản xuất superoxid, làm tăng “thu gom” các oxid nitric, và như thế sẽ làm giảm oxid nitric. Các quá trình này đều làm tăng hoạt tính nội mạc.

Chức năng nội mạc không thể được đo lường trực tiếp ở người. Các phương pháp đánh giá chức năng nội mạc theo cách khác nhau có thể thu được gián tiếp bằng đo sự giãn mạch phụ thuộc nội mạc, mức các protein điều hòa nguồn gốc nội mạc trong huyết tương và sự có mặt hay không microalbumin niệu (bảng 19.1). Một số đặc tính khác của nội mạc, như độ cứng của động mạch, có khả năng phụ thuộc một phần vào nội mạc, nhưng người ta không biết là phụ thuộc đến mức độ nào.

Tuy nhiên, những chỉ số được liệt kê ở trên đã thật sự phản ánh tình trạng chức năng của tế bào nội mạc hay chưa? vẫn còn là những câu hỏi cần được tiếp tục nghiên cứu và bàn luận.

Bảng 19.1: Các chỉ số đánh giá rối loạn chức năng nội mạc ở người.

Yếu tố cần đo	Tương ứng với chức năng nội mạc
Giãn mạch do suy giảm nội mô	Giảm các chất giãn mạch như oxid nitric và/hoặc tăng các sản phẩm đối kháng (gây co mạch).
Microalbumin niệu	Tăng thấm của các đại phân tử.
Tăng tỷ lệ thoát quản*	Tăng thấm của các đại phân tử.
Endothelin**	Tăng ác sản phẩm gây co mạch.
Yếu tố von VVillebrand**	Tăng tạo yếu tố gây tắc, tăng hoạt tính tăng đông.
sThrombomodulin**	Giảm hoạt tính chất chống đông.
Yếu tố plasminogen mô**	Giảm hoạt hóa tiền phân huỷ íibrrinogen (p rof i b rolyti c).
Yếu tố ức chế plasminogen-1**
sE- selectin**	Tăng kết dính và tăng thấm bạch cầu; hoạt hóa quá trình viêm.
sVCAM-1**, slCAM-1**
Fibronectin tế bào**	Chất cơ bản ngoại bào bị thay thế.
Các mẩu collagen typ V

* Phương pháp này tiêm vào tĩnh mạch các albumin đã đánh dấu phóng xạ. Đo tỷ lệ thoát của chất đánh dấu qua mao mạch.

** Tăng trong huyết tương hoặc huyết thanh.

Trước hết, các test nhằm mục đích đánh giá sự giãn mạch phụ thuộc nội mạc qua chất trung gian nitric oxide cũng là phản ánh chức năng của các chất giãn mạch khác như prostacyclin và yếu tố tăng phân cực có nguồn gốc nội mạc. Nhưng cần lưu ý khi đánh giá, kết quả có thể bị nhiễu bởi chức năng cơ trơn của thành mạch bị tổn thương.

Thứ hai, nồng độ cao của các chất trung gian trong huyết tương phản ánh rối loạn chức năng nội mạc ở các động mạch có ý nghĩa lâm sàng (như mạch vành và mạch cảnh). Nếu như vậy, chúng ta đã mặc nhiên công nhận là (1) các tế bào nội mô là nguồn chính sinh ra các chất này, các loại tế bào khác chỉ là thứ yếu; (2) quá trình tổng hợp quan trọng hơn quá trình thanh thải, trừ khi quá trình thanh thải cũng là chức năng của nội mạc; và (3) chức năng nội mạc của hệ vi mạch tương tự như ở các động mạch lón. Điều này cũng dễ công nhận vì nội mạc vi mạch với bể mặt và khả năng tổng hợp rất lớn của chúng là yếu tố quan trọng quyết định nhất đến nồng độ của các chất trung gian nguồn gốc nội mạc trong huyết tương. Tuy vậy người ta vẫn còn tiếp tục tranh luận vì chưa có cách nào để loại bỏ những nguồn bài tiết khác. Ví dụ, PAI-1 có thể được sản xuất không chỉ bởi các tế bào nội mạc mà còn bởi các tế bào gan, tế bào mỡ hoặc các tế bào cơ trơn của mạch máu.

Thứ ba, tốc độ thoát qua mao mạch của albumin ngoài vai trò của nội mô, còn chịu ảnh hưởng rất nhiều bởi các đặc tính hóa sinh và lý sinh của chất ngoại bào và bởi các ảnh hưởng huyết động.

Cuối cùng, sự hiện diện của microalbumin niệu không chỉ phản ánh sự tăng hệ thống tính thấm nội mạc. Chỉ số này rất không ổn định và chịu ảnh hưởng của nhiều yếu tố khác nhau, thậm chí ngay cả với chế độ ăn, chế độ luyện tập.

Tóm lại, những chỉ số đang tồn tại để đánh giá chức năng nội mạc ở người có thể là hợp lý nhưng chưa hoàn thiện .