U nguyên bào võng mạc (U nguyên bào võng mạc) là khối u ác tính, bẩm sinh, phát triển từ võng mạc của một hoặc cả hai nhãn cầu sau đó xâm lấn ra cấu trúc xung quanh, lan tràn vào các bề mặt ở trong sọ.
Bệnh thường được chẩn đoán trước khi bệnh nhân 2 tuổi. Có khoảng 60% bị một bên, 40% bị hai bên. U nguyên bào võng mạc 30% có yếu tố di truyền, là một u lý tưởng cho các nghiên cứu về di truyền hiếm khi xảy ra sau 5 tuổi. Có ba kiểu di truyền: Di truyền chiều ngang, di truyền theo chiều dọc, di truyền qua họ hàng kiểu cành cây.
Các kiểu gen: khi quan sát các trường hợp U nguyên bào võng mạc có yếu tố gia đình hoặc không có yếu tố gia đình, người ta gợi ý tất cả các trường hợp U nguyên bào võng mạc là hậu quả của đột biến gen. Knudson đã đưa ra giả thuyết lần 1 đột biến xảy ra trên các exon của gen RB1, lần 2 đột biến soma làm sai lệch sinh sản tế bào dẫn đến sự hình thành khối u. Trong khi U nguyên bào võng mạc hai bên dường như khá đồng nhất và do gen trên nhiễm sắc thể thường có độ thâm nhập cao (90-95%), biểu hiện(87%- 90%) thì U nguyên bào võng mạc một bên lại không đồng nhất. Phân tích về nhiễm sắc thể của tế bào khối u cho thấy mối liên quan giữa sự phát triển U nguyên bào võng mạc và sự mất đoạn nhiễm sắc thể số 13.
Dưới kính hiển vi U nguyên bào võng mạc là các tế bào nhỏ không biệt hoá với nhân bắt màu đậm. bào tuơng chưa đủ hoặc các tế bào lớn hơn tạo thành những bông hoa hồng quanh một khoang giữa. Có thể xuất hiện như một u đơn lẻ trong võng mạc, nhưng thường phát triển thành một ổ đa u. Mô bệnh học dễ nhầm lẫn với u nguyên bào thần kinh, u nguyên bào tuyến tùng, sacôm tế bào tròn nhỏ, u lympho ác tính không Hodgkin.
Sự lan của u vào các lớp võng mạc và xuyên qua võng mạc đến một khoảng cách xa Số với vị trí u ban đầu như là tách biệt khỏi đa ổ u. Bệnh cả hai bên mắt xảy ra là do sự phát triển khối u đa trung tâm và hiếm khi do lan tràn của u vào trong võng mạc bên kia theo đường thần kinh thị và chéo thị giác. U nguyên bào võng mạc có thể phát triển trong các lớp võng mạc, phát triển vào trong khoang thuỷ tinh. Các khối u sống trong mô có thể gieo rắc mầm bệnh vào thuỷ tinh thể. Các tế bào u có thể lan tràn vào trong mạch lớp mạch giữa võng mạc và củng mạc. Các tế bào u có thể xâm lấn các mô quanh nhãn cầu, lan tràn vào vòng tuần hoàn chung di căn vào tuỷ xương, hệ xương, hạch lympho và gan, ít khi di căn phổi. Nếu khối u xâm lấn vào thần kinh thị giác lan tràn 10-12 mm dọc thần kinh đến điểm mà động mạch thị giác trung tâm và tĩnh mạch đổ vào rồi rời dây thần kinh nó sẽ phát triển tới dưới màng nhện với việc phát tán tế bào khối u vào dịch não tuỷ và gieo mầm bệnh vào não.
CHẨN ĐOÁN
Lâm sàng:
Những khối u một bên và nhỏ hiếm khi được chẩn đoán sớm do triệu chứng không rõ ràng. Ban đầu đốm trắng ở tròng đen mắt là dấu hiệu đầu tiên được gia đình phát hiện chiếm 70% trường hợp, thấy khi mắt chuyển động gọi là “phản xạ mắt mèo”, là triệu chứng hay gặp nhất của bệnh. Lắc mắt là triệu chứng thứ 3 khoảng 25% đến 30% các trường hợp. về sau mắt đỏ và đau có kèm theo tăng nhãn áp hoặc không chứng tỏ bệnh lan rộng, có xâm lấn màng mạch rộng, thị lực giảm hoặc mất khi khối u cả hai bên.
Khám khối u đòi hỏi sự khám chính xác của toàn bộ võng mạc hai bên với soi đáy mắt gián tiếp. Hình ảnh khối u lan tràn vào trong thuỷ tinh thế, màu hồng kèm theo sự tăng sinh mạch lan tràn bề mặt gợi ý U nguyên bào võng mạc. Trẻ lớn hay gặp u màu trắng như tuyết mà hoàn toàn vô mạch.Thường gặp ở vị trí riềm răng cưa chiếm 75% các bệnh nhân.
Can xi hoá có thể thấy trong 50% các trường hợp qua soi đáy mắt.
Chẩn đoán phân biệt: Giả u nguyên bào võng mạc:
Cận lâm sàng
Chụp Ronghen sọ não 75% các trường hợp có can xi hoá trong ổ mắt và có thể xác định sự xâm lấn ổ mắt của khối u.
Siêu âm đặc biệt có ích trong các trường hợp thể thuý tinh đục như mây phú.
Chụp cắt lớp vi tính là kỹ thuật nhậy nhất để chứng minh có sự can xi hoá và đánh giá trước điều trị về hoạt động của bệnh trong thị thần kinh thị giác, trong ổ mắt và trong não
Xác định LDH trong thuỷ tinh dịch: nồng độ LDH cao trong thuỷ tinh dịch khoảng 93% mắt bị U nguyên bào võng mạc.
Nồng độ CEA và AFP trong máu cao sau đó giảm dần xuống đến mức bình thường sau khi cắt bỏ nhãn cầu.
Kiêm tra tuý xương tìm tế bào ung thư và xét nghiệm dịch não tuỷ đánh giá sự xâm lấn của u.
Xếp giai đoạn
Hệ thống xếp giai đoạn bệnh theo Reese-Ellsworth:
Giai đoạn I: tiên lượng rất xấu.
+ A: u đơn độc < 4 đường kính gai, nằm trên hay sau xích đạo.
+ B: Nhiều u < 4 đường kính gai, nằm trên hay sau xích đạo.
Giai đoạn II: tiên lượng xấu.
+ A: Bướu đơn độc, khoảng 4-10 đường kính gai, nằm trên hay sau xích đạo.
+ B: Nhiều tổn thương bướu, khoảng 4-10 đường kính gai, nằm sau xích đạo.
Giai đoạn III: tiên lượng khó xác định.
+ A: Bất kỳ tổn thương u ở trước xích đạo.
+ B: u đơn độc > 10 đường kính gai, nằm sau đường xích đạo.
Giai đoạn IV: tiên lượng xấu.
+ A: Nhiều tổn thương u, có u > 10 đường kính gai.
+ B: u ăn lan tới bờ răng cưa (ora serata).
Giai đoạn V: rất xấu.
+ A: u to chiếm quá nửa võng mạc.
+ B: u lấn gieo rắc vào thủy tinh thể.
Theo St. Jude Children’s Research:
Giai đoạn I: u (một ổ hay nhiều ổ) còn khu trú ở võng mạc.
Giai đoạn II: u (một ổ hay nhiều ổ) lan rộng ngoài võng mạc nhưng còn giới hạn trong nhãn cầu.
Giai đoạn III: u xâm lấn ngoài nhãn cầu, di căn nội sọ.
Giai đoạn IV: Có di căn xa đường máu (nội tạng, xương, tuỷ xương).
ĐIỀU TRỊ
Các nguyên tắc điều trị: Điều trị phụ thuộc vào giai đoạn bệnh khi bệnh nhân khám lần đầu, xác định khối u có khu trú trong võng mạc hay lan tràn vào các mô quanh nhãn cầu. Hoặc đã di căn vào hệ thần kinh trung ương hay di căn xa chưa.
Điều trị phẫu thuật
Các chỉ định khoét bỏ nhãn cầu:
Trong U nguyên bào võng mạc một bên đặc biệt khi trẻ trên 2 tuổi và mắt hoàn toàn bị lấp đầy hoặc không còn thị lực.
Có U nguyên bào võng mạc cả 2 bên khi những điều trên tồn tại ở một mắt.
Khi u không còn đáp ứng với các hình thức điều trị.
Khi tăng nhãn áp gây đau sau đó mắt có mất thị lực.
Bất cứ trường hợp nào mà mất thị lực vĩnh viễn và có phát hiện khối u trong mắt.
Các trường hợp U nguyên bào võng mạc hai bẽn lan rộng và không hy vọng còn thị lực.
Quan điếm của Bedford điều trị theo hướng bảo tồn, việc xâm lấn thần kinh mắt là chỉ định duy nhất khoét bỏ mắt.
Khi khoét bỏ mắt cần phải cắt đoạn thần kinh mắt dài đến mức có thể được bới vì khối u có thể lan rộng qua sàng và lan nhiểu mm vào đường thần kinh. Thường có thể cắt 10-14 mm dây thần kinh.
Điều trị hoá chất
Bắt đầu từ năm 1953 người ta tiêm trong cơ, sau đó là động mạch thuốc Triethvlene Melamiro (TEM) cho những bệnh nhân có bệnh ở võng mạc lan tràn. Gần đây cho thấy những thuốc dùng đơn lẻ có tác dụng với bệnh di căn ở giai đoạn muộn như: Cyclophosphamide, Vincristine, Actinomycin D và Doxorubicin.
Thâm nhiễm hệ thần kinh trung ương được điều trị bằng Methotrexate trong vỏ kết hợp Cvtosine Arabinoside, hydrocortison. Tuy nhiên, tỷ lệ cải thiện được vẫn còn hạn chế.
Theo Ho\varth và cộng sự sử dụng hoá chất cho:
Những bệnh nhân có đa u xâm lấn hơn 25% võng mạc vùng mà đang không điều trị.
Tất cả những khối u lớn không được khoét bó, GĐ IV,V theo Reese. u xâm lấn vào giác mạc.
Tổn thương lan ra bên ngoài nhãn cẩu.
Pháp đồ VEC
Carboplatin 500mg/nrTTM NI
Etoposid 150mg/m2TTM NI+2
Vincristin l,5mg/m2 bolus NI
Lặp lại mỗi 3-4 tuần
Ghi chú: Bệnh nhi <36 tháng, liều dùng tính bằng kg thể trọng: Carboplatin = 18,6mg/kg, Etoposid = 5mg/kg, Vincristin = 0,05mg/kg.
Phác đồ Carboplatin + VP 16
VP-16 100mg/m2 TTM NI-5
Carboplatin 160mg/m2 TTM NI -5
Lặp lại mỗi 3-4 tuần
Xạ trị
Trong giai đoạn I, II liều chiếu võng mạc là 35 Gy trong ba tuần tính ở độ sâu 2,5 cm tính cho đến thành hố mắt. Sau điều trị 4-6 tuần khám lại nếu khối u co rút lại và can xi hoá không rõ lắm thì sẽ sử dụng biện pháp gây động nhẹ.
Giai đoạn IV, V khối u lớn xâm lấn riềm miệng và xuất hiện ở thuỷ tinh thể thì liều điều trị tại khối u là 15 Gy qua một trường chiếu 4 cm ở phía trước. Chùm photon 18-25 mev thì liều cho giác mạc là rất thấp. Trường chiếu bên điều trị là chính, liều tại khối u ở sau võng mạc là 45 Gy chia làm 3 lần trong mỗi tuần.
Các kiêu tiến triển sau xạ trị:
+ Khối u co lại, mô u hoại tử trở thành màu trắng và trên bề mặt lắng đọng can xi kiêu pho mát đồng cỏ”. Những hạt can xi hoá có thể thấy ở củng mạc sau điều trị tia xạ. Thỉnh thoảng một khối u đã điều trị tia xạ sẽ bùng lên những hạt không can xi hoá, cấy ghép được sẽ làm khối u phát triển lại.
+ Kiểu thứ hai khối u co lại 50%-85% mất đi màu hổng, bề mặt trở nên xám, không trắng và các mao mạch võng mạc bình thường có thể cuộn qua bề mặt của khối u.
+ Kiểu thứ ba có một khối u trắng phát triển lên vùng trung tâm có khối u màu xám trong mờ vô định hình. Quanh tổn thương có rối loạn sắc tố.
Các di chứng xạ trị: với mục đích xạ trị điều trị U nguyên bào võng mạc là làm hết u và bảo tổn thị lực nên cần tránh tác hại của xạ trị. Liều của u không quá 50 Gy trong 5 tuần.
Tổn thương mạch lớn có thể gây xuất huyết võng mạc, tăng nhãn áp thứ phát. Có thể xuất huyết trước củng mạc do tổn thương các mạch máu ở võng mạc và màng mạch. Biến dạng ổ mắt có thể xảy ra. Bệnh đục thuỷ tinh thể hiếm xảy ra.
Ngoài ra còn một số phương pháp điều trị tại chỗ như quang đông, laser, nhiệt trị đối với U nguyên bào võng mạc chưa có chỉ định cắt bỏ nhãn cầu. Trong tương lai hoá chất dưới kết mạc với thể nội nhãn và điều trị gen liệu pháp.
KẾT QUẢ VÀ TIÊN LƯỢNG BỆNH
Để đánh giá kết quả điều trị bệnh nhân có U nguyên bào võng mạc ở trong hố mắt là xem xét tỷ lệ sống sót sau 5 năm và vấn đề khống chế bệnh trong một mắt có u với việc giữ được thị lực. Thất bại điều trị đồng nghĩa với mất thị lực có ích do thương tổn xạ trị và dĩ nhiên đồng nghĩa với chết do di căn. Tỷ lệ chữa khỏi có nghĩa là khống chế được bệnh trong mắt có u và bảo tồn được thị lực hữu ích, đó không có nghĩa là sống sót, với kết quả như sau: GĐ I: 91%, GĐ II: 83%, GĐ III: 81%, GĐ IV: 62%, GĐ V 29%.
Tiên lượng bệnh phụ thuộc vào: thể trạng, vị trí và mức độ tái phát.
Tái phát ngoại nhãn cầu, dự hậu < 50% có đáp ứng điều trị.
U nguyên bào võng mạc 3 bên (trilateral): U nguyên bào võng mạc 2 bên mắt có thêm u nguyên bào tuyến tùng, chiếm 3-9%, tiên lượng rất xấu. Đa số trẻ bị tử vong trong vòng 35 tháng.
