Một số đặc điểm dịch tễ và tiến triển của nám má ở phụ nữ mang thai
- Tỉ lệ nám má ở phụ nữ mang thai rất thay đổi tùy theo nghiên cứu. Nghiên cứu của Estev (Pháp) cho thấy tỉ lệ nám má ở phụ nữ mang thai là 5%, nghiên cứu của Moin A tại Iran là 15,8% theo [3]; nghiên cứu của Muzaffar F tại Pakistan 46,4%; Hexsel D tại Nam Brazil là 10,7%; Nghiên cứu của Hoàng Văn Minh và cs tại TP.HCM tỉ lệ nám má trên phụ nữ mang thai là 8,77% và tăng theo tuổi và số lần sinh con của thai phụ.
- Tại Tunisi 58% nám má trên phụ nữ mang thai khởi phát trước 30 tuổi. Ortonne JP và cs thực hiện một cuộc điều tra lớn trên 324 phụ nữ bị nám má từ 12 trung tâm của 9 quốc gia cho thấy nám má gặp phần lớn ở phụ nữ 30-40 tuổi, tuổi khởi phát trung bình là 34 (thay đổi từ 14-65).
- Theo Muzaffar F phần lớn nám má khởi phát trong 3 tháng đầu thai kỳ và tăng nặng dần. Theo một số nghiên cứu trên thế giới, nám má tiến triển nặng dần trong suốt thai kỳ, có khoảng 30-75% trường hợp vẫn còn tăng hắc tố sau sinh thương tổn mờ dần trong vòng một năm sau sinh. Tuy nhiên < 10% – 30% trường hợp nám má có thể kéo dài cho đến 10 năm sau sinh . Sau sinh, nám má có thể thoái triển nhưng rất thường tái phát hay tăng nặng trong những thai kỳ sau.
Thay đổi nội tiết tố liên quan đến nám má ở phụ nữ mang thai
Các nội tiết tố được cho là có liên quan đến sinh tổng hợp hắc tố da là estrogen, progesterone, ACTH, MSH. Một nghiên cứu cho thấy trong suốt thai kỳ, nồng độ estrogen, progesterone và MSH tăng vọt từ tuần thứ 7 đến tuần thứ 12, sau đó tăng cao dần trong suốt thai kỳ cho đến sau tuần thứ 30.
- Sản xuất estrogen
Nhau thai sử dụng các tiền chất steroid có nguồn gốc từ tuyến thượng thận người mẹ và thai sản xuất phần lớn lượng estrogen. Trong tuần đầu thai kỳ nồng độ hCG tăng duy trì sự sản xuất estradiol trong hoàng thể mẹ. Sự sản xuất progesterone và estrogen trong 2 buồng trứng của mẹ giảm đáng kể vào tuần thứ 7 của thai kỳ. Từ tuần thứ 7 thai kỳ trở về sau, hơn phân nửa lượng estrogen được sản xuất từ rau thai đi vào vòng tuần hoàn mẹ.
Hai tuyến thượng thận của thai là nguồn cung cấp tiền chất sản xuất estrogen, DHEA-S (Dehydroepiandrosterone sulfate). Sự sản xuất estrogen trong suốt thai kỳ phản ánh sự tương tác giữa tuyến thượng thận thai nhi, gan bào thai, rau thai, tuyến thượng thận mẹ. Nồng độ estrogen tăng dần từ sau tuần thứ 7 đến tuần 12 thai kỳ.
- Sản xuất progesterone
Cholesterol được biến đổi thành pregnenolone bên trong ty thể qua phản ứng được xúc tác bởi men phân tách chuỗi bên cholesterol P450 (cytochrome).
Pregnenolone rời khỏi ty thể và được biến đổi thành progesterone trong lưới nội bào tương bởi 3p- hydroxysteroid dehydrogenase. Progesterone được phóng thích ngay sau đó qua quá trình khuếch tán. Hellig và cs thấy rằng cholesterol trong huyết tương mẹ là tiền chất chủ yếu (90%) cho sinh tổng hợp progesterone[52]. Progesterone được tạo ra từ rau thai thông qua việc hấp thu và sử dụng các tiền chất trong tuần hoàn mẹ.
- MSH
MSH là một nội tiết tố peptide, do các tế bào của thùy giữa tuyến yên tiết ra. Alpha-MSH là một tridecapeptide có một chuỗi đồng nhất chứa 13 amino acid với ACTH. Sự phân cắt protein của proopiomelanocortin (POMC) trên tuyến yên tạo ra nhiều sản phẩm phụ, bao gồm cả a-MSH. Tế bào sừng, tế bào hắc tố và tế bào Langerhans của người cũng có khả năng tổng hợp a-MSH và P- MSH với số lượng sinh lý. MSH có 4 loại: Alpha – MSH, Beta – MSH, Gamma – MSH và ACTH, đều là những dẫn chất từ một tiền chất có tên là POMC.
MSH được phát hiện từ chiết xuất máu và nước tiểu của người, có nồng độ dao động nhẹ theo chu kỳ kinh nguyệt, đạt mức cao nhất trong suốt 4 ngày trước hành kinh. Phụ nữ mang thai có nồng độ MSH trong máu và trong nước tiểu cao hơn nhiều so với phụ nữ không mang thai. Nồng độ MSH cao nhất là 60- 100U/ ml vào tuần thứ 36 của thời kỳ mang tha, giảm nhanh xuống mức bình thường trong vòng 10 ngày sau sinh.
Sinh bệnh học của tăng hắc tố da do thay đổi nội tiết tố trong thai kỳ
Tăng hắc tố da trong thai kỳ là do sự gia tăng của một số nội tiết tố rau thai, tuyến yên và buồng trứng [56]. Sự thay đổi nồng độ estrogen, progesterone và MSH cũng như sự phân bố hắc tố melanin trong suốt thời gian mang thai chưa được hiểu rõ hoàn toàn. Tế bào hắc tố được ủ với nội tiết tố tuyến yên (1,25-dihydroxyvitamin D3, a-MSH, P-MSH, ACTH, FSH, LH) hoặc nội tiết tố buồng trứng (P-estradiol, progesterone) sẽ phình to và mọc đuôi gai, tăng hoạt tính men tyrosinase và Tyrp-1.
- Estrogen, progesterone
Cơ chế gây nám má trong thai kỳ có liên quan đến tế bào hắc tố tăng nhạy cảm khi nồng độ estro-progesterone gia tăng [46], [27]. Tế bào hắc tố tại các tổn thương mụn ruồi hoặc tàn nhang trong thời kỳ mang thai trở nên tăng nhạy cảm với sự thay đổi nồng độ estrogen [58], [59], [60]. Tăng hắc tố trên mặt xảy ra ở phụ nữ uống thuốc ngừa thai hoặc trong chu kỳ kinh nguyệt hay có rối loạn chức năng của tử cung và buồng trứng (chloasma uterinum). Điều này cho thấy tăng hắc tố trên mặt có liên quan đến sự thay đổi nồng độ estrogen và progesterone. Mặc dù estrogen, progesterone là các yếu tố liên quan đến nám má thai kỳ, tuy nhiên người ta chưa thấy sự tương quan giữa nồng độ hormone với mức độ nám má. Hơn nữa nồng độ các nội tiết tố này trong thuốc tránh thai đường uống thì không đủ cao để gây ra sạm da.
Estrogen tương tác và hoạt hóa tế bào hắc tố thông qua các thụ thể estrogen (ER) nội bào chuyên biệt. Hai đồng phân của ER nhân đã được tìm thấy là a-ER và ß-ER. Alpha-ER, khu trú trên nhiễm sắc thể số 6 được tìm ra đầu tiên năm 1986. Sau 10 năm, ß-ER được tìm ra khu trú trên nhiễm sắc thể 14. Các ER thuộc về siêu gia đình thụ thể nhân, bao gồm những thụ thể của vitamin D3, retinoic acid, steroid và nội tiết tố tuyến giáp. Một nghiên cứu cho thấy rằng ß-ER, không phải a-ER, là loại ER ưu thế trong các tổn thương tế bào hắc tố. Hơn nữa, tế bào hắc tố của mụn ruồi, u hắc tố ác tính không có a-ER, nhưng có ß-ER. Kết quả nghiên cứu nhuộm hóa mô miễn dịch dương tính ß-ER trong thượng bì của vùng da bị nám má. Lớp tế bào đáy và gai có hoạt tính miễn dịch với ß-ER cao hơn lớp hạt. Ngược lại, không tìm thấy a-ER trong thượng bì của tổn thương rám và vùng da bình thường xung quanh. Một nghiên cứu khác được thực hiện tại Hàn Quốc cho thấy sự trình diện ß-ER qua nhuộm hóa mô miễn dịch có khuynh hướng tăng tại tổn thương nám má thượng bì nhưng tăng không có ý nghĩa thống kê so với thượng bì lành xung quanh [62]. Các tế bào lớp gai là những tế bào có ái tính gắn kết estrogen cao và hiện diện cả hai loại ER. Ngoài ra một số nghiên cứu đã chứng minh điều trị bằng estrogen có thể dẫn đến tăng số lượng yếu tố tăng trưởng tế bào gai (KGF), từ đó có thể gây tăng sản xuất và lắng đọng hắc tố [61]. Như vậy tế bào gai của da bị rám chứa chủ yếu ß-ER, và thông qua ß-ER estrogen có thể đóng vai trò sinh nám má. Tuy nhiên vai trò chính xác của ER trong tăng hắc tố vẫn chưa rõ. Điều rất thú vị là tổn thương nám má có sự gia tăng hệ mạch máu và yếu tố tăng trưởng biểu mô mạch máu (vessel endothelial growth factor-VEGF) [63]. Ngoài ra, ß-ER trình diện rất nhiều xung quanh các mạch máu nhỏ và các tế bào giống nguyên bào sợi tại tổn thương trung bì. Progesterone tác động đến tế bào hắc tố thông qua thụ thể progesterone nội bào (PR). PR ưu thế tại thượng bì tổn thương hơn là tại thượng bì không bị rám [64]. Các dấu hiệu này nói lên rằng estrogen và progestrone có thể hỗ trợ hoặc hiệp đồng tạo ra tăng hắc tố bằng cách kích thích sinh tổng hợp hắc tố tại các tế bào hắc tố, đặc biệt trong thai kỳ.
– MSH
MSH có chức năng kích thích các tế bào hắc tố sản xuất hắc tố cho da và tóc, thông qua gây tăng hoạt tính men tyrosinase. Năm 1967, Snell đã tổng kết về hoạt động ưu thế của MSH trên tế bào hắc tố ở động vật có vú, đặc biệt là ở người. Tiêm a-MSH và P-MSH vào người có thể gây sạm da mà không cần tiếp xúc với UVR. MSH hoạt động bằng cách bám vào thụ thể màng chuyên biệt trên tế bào hắc tố. Sự tương tác này dẫn đến hoạt hóa adenyl cyclase, gây tăng AMPc nội bào (“một chất truyền tín hiệu thứ hai”). Chính AMPc kích hoạt MSH và tăng hoạt tính men tyrosinase, tạo nên hắc tố eumelanin sẫm màu. Đặc biệt các nghiên cứu trên canh cấy tế bào hắc tố người gần đây cho thấy vai trò của protein kinase C như là một chất kích thích cho sinh tổng hợp hắc tố.
Tác dụng của MSH được kiểm soát bởi MC1-R. MC1-R hiện diện trên bề mặt tế bào hắc tố và trong các tế bào khác như bạch cầu đơn nhân, bạch cầu đa nhân trung tính, tế bào thần kinh đệm (glioma cells), tế bào hình sao, đại thực bào, nguyên bào sợi, tế bào nội mô, tế bào sừng. Năm 1992, Mountjoy Đại học Khoa học Y tế Oregon, Portland, thông báo đã nhân bản một thụ thể nội tiết tố MC1-R ở người và ở chuột. Các tác giả cũng chứng minh đột biến gen của thụ thể này làm thay đổi màu lông trên chuột. Năm 1995, Valverde và cs báo cáo trường hợp tương tự các dạng bất thường của thụ thể liên quan đến sự thay đổi màu tóc và màu da ở người. Chất đối kháng của MC1-R, protein báo hiệu AGOUTI (ASP), được sản xuất trong nang lông và hoạt động thông qua quá trình ức chế sinh tổng hợp eumelanin. Hoạt tính của MC1-R được tăng cường bằng cách bám dính với a-MSH, dẫn đến sinh eumelanin. Rối loạn chức năng của MC1-R hoặc kết hợp với ASP gây chẹn MC1-R và dẫn đến sinh pheomelanin. Người ta đã mô tả một nhóm gồm 5 thụ thể melanocortin, liên kết với protein G, với bảy kênh xuyên màng (7 con đường thông với màng tế bào) và ASP. Các biến thể trong gen qui định MC1-R là các yếu tố cần gây ra tàn nhang, nhưng có vai trò ít quan trọng hơn trong các trường hợp đốm nâu.
Trước đây nồng độ MSH tăng đã được mặc nhiên công nhận là nguyên nhân của tăng hắc tố. Thậm chí sự hiện diện của MSH trong nước tiểu được sử dụng như là một kiểm chứng cho việc tăng hắc tố trong thai kỳ. Shizume và Lerner phân tích nước tiểu của 38 phụ nữ mang thai hoặc sau khi sinh và máu của 13 phụ nữ mang thai bằng cách sử dụng các phương pháp thử nghiệm sinh học (bioassay) cho thấy sau tháng thứ hai của thai kỳ, mức độ MSH trong nước tiểu cao trên mức bình thường. Mức độ MSH tiếp tục tăng cao cho đến khi sinh và sau đó nhanh chóng giảm dần về bình thường trong vòng 5 ngày sau sinh. Một số nhà khoa học khác cũng đề xuất việc tầm soát MSH trong thai kỳ bởi tầm quan trọng của nó. Sau này, các phương pháp thử nghiệm sinh học bị nghi ngờ, bởi vì những xét nghiệm này thiếu đặc hiệu, không thể xác định đúng các chất và không chắc chắn nếu các chất có nguồn gốc từ tuyến yên. Một nghiên cứu đánh giá mức độ MSH trong 9 phụ nữ với nám má nguyên phát (không do thai kỳ hay liên quan đến thuốc tránh thai đường uống) cho thấy không tăng mức độ MSH so với mức độ giới hạn. Tuy nhiên đa số nghiên cứu đều cho rằng nám má có liên quan đến việc tăng sản xuất MSH.
