Trong bài viết này sẽ đề cập đến một số nguyên tắc cơ bản của dược lý và các đặc điểm của mắt liên quan đến các đường dùng thuốc cho điều trị các bệnh của mắt.
- Dược động học
Để đạt được hiệu quả điều trị, thuốc cần phải có hàm lượng đủ tại điểm nó muốn tác động. Nồng độ thuốc tại điểm tác động phụ thuộc vào các yếu tố sau:
- Lượng thuốc dùng
- Mức độ và tốc độ hấp thụ thuốc tại điểm tác động.
- Phân phôi và liên kết của thuốc trong các mô.
- Chuyển động của thuốc trong hệ tuần hoàn.
- Vận chuyển thuốc giữa các khoang tổ chức.
- Biến đổi sinh học của thuốc.
- Đào thải.
- Các thuốc tra mắt
Đa số các thuốc điều trị mắt được sử dụng dưới dạng thuốc tra. Với cách dùng này ta có thể đạt được nồng độ điều trị thích hợp ở bán phần trước mắt mà không gây ảnh hưởng tối các cơ quan khác trong cơ thể.
Tuy nhiên đường dùng này cũng có những đặc điểm làm hạn chế hiệu quả điều trị của thuốc. Khi ta tra một giọt thuốc chỉ một phần rất nhỏ được giữ lại trong mắt. Với các ống rỏ thuốc, thông thường mỗi giọt thuốc có thể tích 50pl. được tra vào và khi đó thể tích nước mắt ở tư thế đứng và mắt vẫn chớp tăng từ 7µl lên 10pl. Như vậy chỉ có 20% thể tích giọt thuốc (10pl /50µl) được giữ lại. Quá trình thay đổi nhanh chóng nước mắt cũng làm cho thuốc ít có hiệu quả. Bình thường tốc độ thay đổi nước mắt là 16% trong 1 phút và quá trình này còn tăng nhanh hơn do phản xạ tiết nước mắt sau tra thuốc. Hậu quả là sau tra thuốc 4 phút chỉ còn 50% lượng thuốc lúc đầu và 17% sau 10 phút đối với các thuốc hấp thu chậm. Một số biện pháp đơn giản đã được sử dụng để tăng hấp thu đối với những thuốc hấp thu chậm. Bệnh nhân tra nhiều loại thuốc cần được hướng dẫn tra 2 thuốc cách nhau ít nhất 5 phút nếu không thì giọt thuốc thứ 2 sẽ rửa hết lượng thuốc của giọt thuốc thứ nhất. Bệnh nhân cũng được hướng dẫn chặn điểm lệ vùng góc trong mắt để giảm lượng nước mắt đi qua và giảm hấp thu toàn thân của thuốc. Một số cách khác đơn giản hơn là yêu cầu bệnh nhân nhắm mắt sau tra thuốc. Cách này cũng có hiệu quả gần như chặn điểm lệ làm tăng hấp thu thuốc tại mắt và giảm hấp thu thuốc toàn thân.
Các yếu tố ảnh hưởng đến hấp thu thuốc qua giác mạc là nồng độ của thuốc và khả năng hoà tan, độ nhớt, độ hoà tan trong mỡ, chất hoạt động bề mặt và phản xạ tiết nước mắt.
- Nồng độ thuốc và khả năng hoà tan:
Để tăng lượng thuốc có thể đi qua hàng rào giác mạc, người ta thường tăng nồng độ thuốc trong dung dịch (ví dụ pilocarpin 1% – 4%). Tuy nhiên cách này cũng có những hạn chế như nồng độ thuốc cao làm tăng phản xạ tiết nước mắt hoặc những thuốc ít hoà tan trong nước không thể pha thành dung dịch có nồng độ cao.
- Đổ nhớt của thuốc:
Cho thêm các chất có độ nhót cao vào thuốc như methylcellulose hoặc polyvinyl làm tăng hấp thu thuốc. Tuy nhiên nghiên cứu cho thấy không có sự tương quan giữa hiệu quả của thuốc với độ nhớt nên tác dụng của các chất này có thể do ảnh hưởng của chúng đối với biểu mô giác mạc hoặc do tăng thời gian tiếp xúc của thuốc với giác mạc.
- Đô hoà tan trong mỡ:
Để đi qua giác mạc thuốc cần đi qua một môi trường giàu lipid của biểu mô giác mạc, sau đó đi qua môi trường giàu nước của nhu mô rồi lại đi qua môi trường giàu lipid của nội mô. Nghiên cứu cho thấy độ hoà tan trong lipid quan trọng hơn so với độ hoà tan trong nước khi thuốc hấp thu qua hàng rào giác mạc.
- Chất hoạt động bề mặt:
Các chất bảo quản trong thuốc tra mắt thường có tác dụng hoạt hoá bề mặt tác động tới tê bào biểu mô giác mạc cũng như vi khuẩn. Chúng làm giảm tác động cản trở của biểu mô đối với hấp thu thuốc. Dung dịch carbachol 0,1% có chất bảo quản belzalkonium Chlorid có thể gây tác dụng co đồng tử như dung dịch carbachol 2% không có chất bảo quản.
- Phản xa tiết nước mắt
Tăng tiết nước mắt làm giảm thời gian tiếp xúc của thuốc với giác mạc.
Các thuốc gây tăng tiết nước mắt là những thuốc có pH khác biệt với độ pH 7,4 của nước măt, các dung dịch không đăng trương hoặc chứa các chất gây kích thích.
- Thuốc mỡ tra mắt
Mỡ tra mắt là cách khác làm tăng thời gian tiếp xúc của thuốc. Các thuốc mỡ thường có petrolatum và các chất mỡ khoáng. Chất mỡ khoáng cho phép thuốc mỡ có thể tan với nhiệt độ cơ thể. Cả hai chất đều có tác dụng hoà tan lipid. Tuy nhiên các thuốc hoà tan trong nước thường không hoà tan trong thuốc mỡ mà tồn tại dưới dạng tinh thể. Chỉ có các tinh thể trên bề mặt của thuốc mỡ mới có thể hoà tan trong phim nước mắt trong khi đó các tinh thể khác phải chờ đến khi thuốc mỡ tan ra. Thuốc được giải phóng chậm quá có thể ảnh hưởng đến nồng độ thuốc có tác dụng điều trị trong phim nước mắt. Chỉ có những thuốc có khả năng hoà tan trong lipid và nồng độ có khả năng hoà tan trong nước mắt mới có thể đạt nồng độ cao tại biểu mô và nước mắt. Các thuốc như íluoromethiolon, chloramphenicol, tetracyclin là những thuốc cho nồng độ trong thủy dịch dưới dạng mỡ cao hơn so với dưới dạng thuốc nước.
- Tiêm cạnh nhãn cầu
Tiêm thuốc dưới kết mạc hoặc dưới bao Tenon cho phép thuốc không cần phải đi qua kết mạc hoặc biểu mô giác mạc. Tiêm cạnh hoặc hậu nhãn cầu có thể cho phép đạt được hàm lượng thuốc đủ mức điều trị phía sau bình diện mống mắt thể thủy tinh. Đường dùng này đặc biệt có ích với những thuốc hoà tan ít trong lipid như penicilin vì các thuốc này sẽ ngấm rất kém nếu dùng tra tại chỗ.
- Tiêm nội nhãn
Tiêm nội nhãn đưa lượng thuốc có hiệu quả vào vị trí tổn thương hầu như tức thì. Tuy nhiên nguy cơ đi kèm thường cao hơn so với lợi ích trong phần lớn các trường hợp. Chỉ định tốt duy nhất của tiêm nội nhãn là dùng trong những trường hợp viêm nội nhãn sau vết thương hở. Mắt chỉ có thể dung nạp một lượng nhỏ kháng sinh tiêm nội nhãn, ví dụ liều tối đa của tiêm polymixin trong tiền phòng là 0,lmg.
- Các dạng thuốc giải phóng chậm qua đường uống
Các loại thuốc này có ảnh hưởng lớn trong điều trị. Một liều acetazolamid thông thường có tác dụng hạ nhãn áp trong vòng 10 h nhưng loại thuốc giải phóng chậm có tác dụng hạ nhãn áp trong 20h. Các thuốc giải phóng chậm cho hàm lượng thuốc trong máu đồng đều hơn tránh được các thời điểm nồng độ thuốc cao hoặc thấp quá trong máu, giảm số lần dùng thuốc.
- Đường toàn thân
Các liên kết chặt (tight junction) của tế bào biểu mô và nội mô giác mạc là hàng rào ngăn chặn thuốc xâm nhập phía trước. Về phía mạch máu cũng có hàng rào ngăn chặn. Nội mô mạch máu của võng mạc cũng giống như trong não là một loại nội mô không có cửa sổ và gắn với nhau bằng liên kết chặt. Hắc mạc và thể mi mặc dù có nội mô mạch máu có cửa sổ nhưng đều bị bao quanh bởi biểu mô sắc tố và biểu mô không sắc tố của võng mạc.
Hàng rào máu mắt giống như giác mạc cho phép các thuốc hoà tan trong lipid đi qua dễ dàng hơn. Vì thế chloramphenicol là thuốc hoà tan tốt trong lipid đi qua hàng rào dễ hơn 20 lần so với penicilin là thuốc ít hoà tan trong lipid.
Khả năng thuốc đi đến nội nhãn qua đường máu cũng phụ thuộc vào khả năng của thuốc gắn với các protein trong máu. Chỉ có dạng thuốc không gắn với protein mới có thể đi qua hàng rào máu mắt. Các thuốc sulfonamid mặc dầu hoà tan tốt trong lipid nhưng ngấm vào mắt rất kém do 90% lượng thuốc được gắn với protein huyết tương. Tương tự như vậy, oxacilin ngấm vào mắt kém hơn so với methixilin. Bơm thuốc nhanh đưa một lượng thuốc lớn vào cơ thể vượt qua khả năng gắn với protein máu sẽ làm cho hàm lượng thuốc tự do cao hơn và thuốc sẽ dễ ngấm vào mắt hơn. Phương thức này được áp dụng khi muốn đạt hàm lượng thuốc kháng sinh cao trong mắt.
- Truyền tĩnh mạch
Truyền thuốc qua đường tĩnh mạch được coi là tốt để duy trì hàm lượng thuốc trong mắt. Tuy nhiên ta đã thấy khả năng ngấm thuốc vào mắt phụ thuộc vào hàng rào máu mắt và gắn với protein huyết tương nên những thuốc như ampicilin, chloramphenicol, erythromycin có nồng độ cao và duy trì trong ít nhất là 4h tốt hơn bằng cách cho một liều nhanh so với truyền tĩnh mạch chậm.
Hiện tượng viêm có thể làm thay đổi tính chất của hàng rào máu mắt và làm cho thuốc ngấm dễ dàng hơn. Hiện tượng này được chứng minh bằng xuất hiện fluorescein trong buồng dịch kính ở mắt có viêm chứng tỏ có rò ở mạch máu võng mạc do viêm.
- Các dạng thuốc mắt và cách dùng
- Tiền thuốc
Là những chất chưa có hoạt tính cho đến khi được hoạt hoá bởi men.Dipivefrin (DPE, propin) là tiền thuốc của epinephrin. Sự có mặt của hai gốc pivanyl cho phép thuốc ngấm qua giác mạc cao hơn 17 lần. Do đó DPE 0,1% có thể sử dụng để thay cho epinephrin 1-2%. Các gốc pivanyl sẽ bị tách ra bởi các men estarase của giác mạc giải phóng epinephrin vào tiền phòng. Vì DPE ít có tác dụng trên hệ tim mạch và được dụng với hàm lượng thâp nên thuốc hầu như không có tác dụng phụ.
- Các chế phẩm giải phóng chậm và các loại gel
Các thuốc tra thông thường đưa vào mắt một tượng tương đối lớn thuốc theo từng thời điểm tra thuốc, cần đủ lượng thuốc tác động lên điểm cảm thụ để thuốc có tác dụng điều trị, trong khi đó lượng thuốc còn lại ở tại các tổ chức xung quanh để gây ra tác dụng điều trị giữa các lần tra. Phân bố thuốc như vậy gây ra tác dụng phụ trong nhiều trường hợp (Ví dụ tra pilocarpin điều trị glocom gây co đồng tử và tăng điểu tiết).
Các chế phẩm đưa thuốc đến điểm tác động với lượng thuốc vừa đủ để có tác dụng điều trị nhưng gây tác dụng phụ ít hơn đã được sử dụng. Hệ thống Ocusert giải phóng pilocarpin với liều 40 (ig /giờ cho kết quả điều trị giống với tra pilocarpin 2%, 4 lần/ngày nhưng ít tác dụng phụ hơn. Một ví dụ khác là Timoptic XE, chế phẩm giải phóng timolol chậm. Trong chế phẩm có chứa một loại heteropolysarcarid sẽ được biến đổi thành dạng gel khi tiếp xúc với nước mắt tạo thành nguồn cung cấp thuốc chậm giữa các lần tra.
- Màng collagen
Màng được tạo ra dưới dạng kính tiếp xúc và có nguồn gốc từ củng mạc của lợn. Thuốc được cho vào màng khi sản xuất hoặc được rỏ lên màng khi đã đặt ở trong mắt. Màng này sẽ tự phân huỷ trong khoảng thời gian từ 12-72 giờ tuỳ theo công nghệ sản xuất và trong suốt thời gian đó sẽ duy trì hàm lượng thuốc cao trên bề mặt giác mạc và cùng đồ kết mạc.
- Liposom
Liposom là những hạt lipid nhỏ được sử dụng để hoà tan thuốc, vật liệu di truyền hoặc mỹ phẩm. Liposom được tạo ra khi các phân tử phospholipid tác động với nhau tạo nên màng hai lớp trong môi trường nước. Mặt trong của màng gồm đuôi acid béo kỵ nước của phân tử phospholipid. Mặt ngoài là các gốc ưa nước của phân tử.
Phụ thuộc vào đặc tính hoá học của thuốc, thuốc có thể được kết hợp trong liposom theo nhiều cách. Thuốc hoà tan trong nước tốt có thể ở dạng hoà tan phía trong liposom, thuốc hoà tan trong lipid có thể được gắn trong màng. Thuốc tra hoặc tiêm dưới dạng liposom cho phép tạo ra nồng độ thuốc cao trong thời gian dài và ít gây độc hơn đối với tổ chức xung quanh.
- Điên di
Quá trình vật lý di chuyển các phân tử mang điện theo chiều dòng điện được gọi là điện di. Một ưu điểm lớn của sử dụng điện di để đưa thuốc đến cơ quan là tránh được tác dụng toàn thân. Phương pháp này tạo ra nồng độ thuốc cao tại chỗ gây tác dụng điều trị tối đa và tránh lãng phí thuốc do ngấm vào đường toàn thân.
