Những thuốc mới trong điều trị đái tháo đường

Các chiến lược điều trị hiện nay cho người mắc bệnh đái tháo đường typ 1 và typ 2 tuân theo các nguyên tắc hướng vào mục tiêu toàn diện, dựa trên tầm quan trọng của việc kiểm soát chuyển hóa và quản lý tốt các yếu tố nguy cơ. Giảm glucose máu vừa là mục tiêu chính của kiểm soát chuyển hóa glucose, vừa là phương tiện quản lý yếu tố nguy cơ do tăng glucose máu gây ra( trực tiếp hoặc gián tiếp), cải thiện kiểm soát glucose máu làm chậm sự khởi phát và giảm mức độ nặng của các biến chứng mạn tính do đái tháo đường, đặc biệt là các biến chứng vi mạch. Người ta thấy việc duy trì mức glucose máu bình thường có lợi không chỉ trước mắt mà còn lâu dài.

Có điều những thuốc điều trị đái tháo đường hiện có không phục hồi được cân bằng nội môi glucose sinh lý bình thường, thậm chí cả khi điều trị tích cực. Đây là nguyên nhân giải thích tại sao các biến chứng mạn tính của đái tháo đường vẫn là gánh nặng; cũng là nguyên nhân nhu cầu cấp bách về những thuốc mới, tốt hơn cho điều trị tăng glucose máu.

MỤC ĐÍCH CỦA CAN THIỆP

Những đặc điểm sinh bệnh khác nhau của đái tháo đường týp 1 và 2 là nguyên nhân của các ưu tiên trị liệu khác nhau.

Điều trị đái tháo đường typ 1 đòi hỏi sự thay thế ít nhất là một lượng insulin nào đó hoặc một chất thay thế tương tự, có tác dụng càng giống insulin của cơ thể càng tốt. Chất này không chỉ bảo đảm duy trì chuyển hóa glucose để lấy năng lượng duy trì sự sống và phát triển, mà còn có được phổ các tác dụng rộng lên bộ gen và các ảnh hưởng khác để đảm bảo mức sống còn của các chất vận chuyển, enzym và các con đường chuyển hóa chủ chốt.

Đối với đái tháo đường typ 2, khi còn có insulin nội sinh, các thuốc mới có thể nhằm chọn lọc vào các khiếm khuyết nội tiết cơ sở của đề kháng insulin và rối loạn chức năng tế bào p. Các can thiệp trực tiếp làm giảm sản xuất dư thừa glucose hoặc cải thiện sự sử dụng glucose sẽ luôn được quan tâm, tuy nhiên, việc giảm glucose máu phải bảo đảm an toàn cho các hoạt động sống khác chứ không phải bằng mọi giá. Các kết

hợp 2 hay nhiều hơn các thuốc nhằm vào các tổn thương khác nhau có thể làm tăng thêm hoặc hiệp lực hiệu quả hạ glucose máu. Các kết hợp tiềm tàng các thuốc điều trị đái tháo đường với các thuốc điều trị các thành phần khác của hội chứng chuyển hóa có thể quản lý rộng hơn nguy cơ tim mạch.

Có sự khác biệt giữa các thuốc chống tăng glucose máu và các thuốc gây hạ glucose máu. cả hai đều làm giảm sự tăng glucose máu, nhưng nhóm thứ hai có thể làm hạ thấp glucose máu dưới mức bình thường, mang nguy cơ hạ glucose máu lâm sàng nghiêm trọng (ví dụ như các thuốc kích thích bài tiết insulin ở mức glucose máu dưới mức bình thường). Điều quan trọng là ở chỗ, trong khi sử dụng các thuốc gây hạ glucose máu nhằm đạt được hiệu quả giảm đường máu đầy đủ, lại cần phải thận trọng để các thuốc hạ glucose máu mới này không ngăn chặn hoặc làm hư hại nặng quá trình điều hòa đối kháng. Vì thuốc điều trị đái tháo đường phải sử dụng lâu dài, các vấn đề an toàn thuốc như hạ glucose máu, tương tác thuốc, sự dung nạp… đều phải được quan tâm thích đáng. Lý tưởng là các thuốc điều trị đái tháo đường mới không được làm nặng thêm các yếu tố nguy cơ tim mạch hoặc các đặc điểm của hội chứng chuyển hóa, được người bệnh thừa nhận sử dụng thuận tiện, thích hợp với lối sống, với nghề nghiệp…

CÁC CHẤT ỨC CHẾ TIÊU HÓA VÀ HẤP THU CARBOHYDRATE Ở RUỘT

Tăng glucose máu quá mức sau ăn làm tăng nguy cơ đặc biệt với các bệnh tim mạch. Để giảm glucose máu sau ăn là các chất ức chế a glucosidase, bổ sung chất xơ thức ăn và các can thiệp làm chậm tốc độc tống thức ăn khỏi dạ dày.

• Các chất ức chế a glucosidase

Các a glucosidase là các enzym oligosaccharidase và disacchridase ở riềm bàn chải (ví dụ như maltase, glucoamylase, dextrinase và sucrase), chúng cắt các cầu nối glucosidic a-1,6 và a-1,4 để giải phóng glucose. Các chất ức chế a glucosidase như acarbose và miglitol gắn vào các enzym này với ái lực cao và cạnh tranh ức chế sự tiếp cận của các chất dinh dưỡng bình thường. Qúa trình này làm chậm sự tiêu hóa hoàn chỉnh, làm trì hoãn hoặc kéo dài giai đoạn hấp thu đường đơn.

Một chất ức chế a glucosidase, voglibose, mới được đưa vào sử dụng gần đây là một dẫn suất của valiolamide nguồn gốc vi khuẩn có ái lực cao với các a glucosidase. Voglibose làm giảm sự gia tăng glucose máu sau ăn tương tự như acarbose và miglitol. Nhờ làm chậm sự xuất hiện của glucose trong máu, thuốc cũng gián tiếp làm giảm các đợt hạ glucose máu trong khi sử dụng liệu pháp insulin tích cực. Các khuyến cáo sử dụng voglibose (ví dụ như uống thuốc trong khi ăn thức ăn giàu carbohydrate) và các hạn chế đối với sử dụng (ví dụ như các tác dụng không mong muốn ở đường tiêu hóa và chướng bụng) là tương tự như acarbose và miglitol.

Các chất ức chế a glucosidase khác như castanospermin và MDL- 73945 chưa được chuyển sang giai đoạn phát triển lâm sàng.

• Các chất ức chế a-amylase

Các a-amylase thường có mặt trong nước bọt và dịch tụy. Chúng bẻ gẫy các cầu nối a-1,4 glucosidic bên trong trên các phân tử tinh bột, làm chậm tiêu hóa carbohydrate. Một số chất ức chế a glucosidase (ví dụ như acarbose) là các chất ức chế a- amylase yếu. Những thử nghiệm về ức chế đặc hiệu hoạt tính của a-amylase cho thấy hiệu quả không đủ ổn định để phát triển thành thuốc sử dụng trên lâm sàng.

• Các chất xơ bổ sung

Nhiều đường thực vật, dạng phức, không tiêu hóa được đã được nghiên cứu thử nghiệm dưới dạng bổ sung cho thức ăn; được sử dụng trong điều trị đái tháo đường. Chúng bắt giữ các chất dinh dưỡng trong phạm vi các sợi xơ và tạo thành một hàng rào khuếch tán làm giảm sự tiếp cận của các enzym tiêu hóa, hạn chế tiếp xúc với biểu mô ruột. Các sợi xơ lốn, dính và hoà tan như thạch có tác dụng kéo dài thời gian tống thức ăn khỏi dạ dày và thời gian di chuyển của thức ăn trong ruột- các chất xơ không tan như cám mì có thể làm giảm thời gian di chuyển của thức ăn trong ruột. Mức độ giảm hấp thu phụ thuộc vào mức độ thô của xơ. Người ta cũng đưa ra các khái niệm về các chất xơ hoà tan và không hoà tan. Nhưng cho đến nay, thực tế các kiến nghị bổ sung này không được khuyến cáo rộng rãi vì hiệu quả giảm glucose máu của chúng không cao, đặc biệt nếu người bệnh dùng chế độ ăn cân đối, đặc biệt là đủ hoa quả và rau xanh.

1. Các chất xơ “hoà tan” như Gum, Pectin, hemicellulose, chất nhầy (mucilages).
2. Chất xơ “không hoà tan” như Cellulose, cám ngũ cốc (wheat brans)

Tuy có nhiều ưu điểm, nhưng dư thừa chất xơ nói chung không chỉ làm mất cảm giác ngon miệng, mà còn có xu hướng gây khó chịu như đầy hơi do lên men trong đại tràng. Người ta cũng đã nói đến các tác dụng không mong muốn của chất xơ; đó là, khả năng gây tắc ruột và

giảm hấp thụ các chất dinh dưỡng vi lượng, giảm hấp thu các thuốc điều trị bằng đường uống khác.

Hiện tại người ta đang nghiên cứu các thuốc có hoạt tính làm chậm tốc độ tống thức ăn khỏi dạ dày như pramlintide; các chất tương tự của peptid giống glucagon 1…

LIỆU PHÁP CUNG CẤP INSULIN

• Các insulin mới

Cung cấp insulin ngoại sinh theo mô hình insulin sinh lý đã luôn là một thách thức khó vượt qua. Trong thực tế bài tiết insulin bởi tuỵ vào hệ tĩnh mạch cửa có mục đích đảm bảo rằng gan luôn được tưới máu với nồng độ insulin cao hơn ngoại vi, gan cũng là cơ quan tiếp nhận và phản ứng nhanh nhất, đầy đủ nhất với những điều chỉnh về nồng độ insulin lưu hành trong huyết tương. Người ta đã tìm ra một phương pháp giúp cung cấp insulin ngoại sinh ưu đãi tới gan là tạo ra cấu trúc gắn insulin với thyroxin (thyroxyl-insulin). Thyroxyl-insulin gắn mạnh vào protein huyết tương nhờ nửa thyroxin, đảm bảo thời gian bán huỷ trong huyết tương kéo dài và hạn chế vận chuyển qua biểu mô. Kết quả là thyroxyl- insulin có tương đối ít ảnh hưởng chuyển hóa đối với cơ và mô mỡ. Tuy nhiên, ở gan lại khác vì ở đây có các thể xoang mở, thyroxyl-insulin tiếp cận tự do với các tế bào gan.

Một ý tưởng mới về kiểm soát nồng độ insulin hoạt hóa trong tuần hoàn là sự kết nối insulin với các phức hợp hữu cơ. Các phức hợp này lại có thể được tách đôi bởi kháng thể catalic aldolase. Phức hợp hữu cơ này làm bất hoạt insulin và kháng thể này làm bộc lộ insulin hoạt hóa. Người ta đã xem xét một phương pháp được gọi là polymer thông minh giúp giải phóng insulin tự điều chỉnh theo nồng độ glucose. Trong phương pháp này, insulin được đặt rải rác giữa các lớp của một polymer kết hợp với glucose để tạo thành “các lỗ” trên polymer. Tăng nồng độ glucose tạo ra nhiều lỗ hơn, cho phép nhiều insulin thoát ra hơn.

• Các chất kích thích bài tiết insulin

Trong quá trình tiến triển của bệnh đái tháo đường týp 2; các bất thường trong quá trình đáp ứng bài tiết insulin xảy ra từ giai đoạn sớm- biểu hiện bằng mất pha sớm; đến giai đoạn tiến triển nặng của bệnh thì giảm insulin máu nặng lại là một đặc điểm nổi bật. Ban đầu đáp ứng của insulin với các chất kích thích bài tiết insulin khác như arginine, glucagons, sulfonylurea, các hormon hệ tiêu hóa và các chất đồng vận thụ thể a-andrenergic còn được bảo tồn tốt, nhưng phản ứng đáp ứng này sẽ giảm đi một cách song hành với quá trình suy giảm chức năng của tế bào p. Sự giảm sút này trùng với sự thiếu hụt trong tổng hợp và xử lý proinsulin, insulin, những bất thường về nhịp tiết nhanh insulin. Sự suy giảm chức năng tế bào p còn bị nặng thêm bởi sự giảm khối lượng tế bào P; đặc biệt là lượng tế bào chết theo chương trình, đã vượt quá sự phân chia, sinh ra tế bào mới.

Trong thực hành lâm sàng, người ta cố gắng tìm ra các chất, cùng với những vị trí can thiệp của các chất kích thích bài tiết insulin. Những chất này- cũng như các vị trí kích thích, có thể đã biết, có thể còn đang là tiềm ẩn. Người ta chia các chất này ra thành các chất phát động quá trình bài tiết hoặc là các chất tăng cường bài tiết insulin. Các chất phát động có thể tự nó kích thích bài tiết insulin ví dụ như đóng kênh K nhạy cảm với ATP (kêng K_AXp), mở kênh Ca vào, hoặc góp phần vào sản xuất năng lượng. Các thuốc có tác dụng phát động bài tiết insulin một cách không phụ thuộc vào nồng độ glucose hiện tại có nguy cơ gây hạ glucose máu. Các chất tăng cường tác động chủ yếu làm tăng tác động của glucose và các chất dinh dưỡng phát động khác, ví dụ như các chất làm tăng nồng độ của AMP vòng trong tế bào. Các chất tăng cường ít có tác dụng giải phóng insulin đơn thuần hoặc khi ở nồng độ dưới mức kích thích của các chất dinh dưỡng phát động, vì thế có ít nguy cơ gây hạ glucose máu.

Sẽ là ưu điểm nếu chất kích thích bài tiết insulin khôi phục được khả năng đáp ứng của tế bào p với glucose lưu hành trong máu trong khi vẫn bảo tồn được các tác động điều hoà của các chất dinh dưỡng khác-các ion, hormon và chất dẫn truyền thần kinh. Cũng cần thiết phải bảo đảm sự tổng hợp đủ và nguyên vẹn quá trình xử lý, bài tiết insulin. Chuyển hóa chất dinh dưỡng của tế bào p đến sản phẩm cuối của sự o-xy hóa ở ty lạp thể là cần thiết để kích thích sự sao mã gen preproinsulin. Các yếu tố sao mã liên quan như homeobox-1 tuỵ – tá tràng( pancreatic duodenal homeobox-1, PDX-1), có thể là những mục tiêu cần được nghiên cứu kỹ hơn để áp dụng vào các mục tiêu dược lý.

• Các chất ức chế kênh K nhạy cảm với ATP (kênh K_ATp)

Các kênh K_ATp trên bào tương của màng tế bào p bao gồm một phức hợp octameric của 4 nửa thụ thể sulfonylurea 1 (SUR-1) và 4 Kir6 tạo lỗ, nắn thẳng kênh K từ bên trong. Các nửa của SUR-1 mang các vị trí gắn ái lực cao đối với các sulfonylurea và hợp chất benzamido (ví dụ như meglitinide). Sự gắn các chất kết nối ở các vị trí này làm đóng các lỗ Kir.6 và ngăn dòng K⁺ đi ra ngoài. Điều này tạo thuận lợi cho sự khử cực tại chỗ màng tế bào, làm phát động con đường bài xuất insulin phụ thuộc Ca²⁺. Các sulfonylurea và dẫn xuất meglitinid (repaglinid và nateglinid) phát động quá trình bài tiết insulin thông qua con đường này. Meglitinid là một chất kích thích bài tiết có triển vọng mới, nó chỉ gắn vào một vị trí trên SUR-1 để kích thích bài tiết insulin trong một thời gian ngắn. Kênh K_AXp SUR-1-Kir6 đã được tìm thấy ở các bào quan có màng như ty lạp thể trong tế bào p và trên màng của các hạt p chứa insulin. Điều này gợi ý khả năng rằng những vị trí này có thể là những mục tiêu dược lý đối với sulíbnylurea và các hợp chất benzamido. Người ta cũng thấy rằng các sulfonylurea làm tăng cường sự bài xuất insulin một cách không phụ thuộc vào kênh K_ATp trên màng bào tương thông qua sự tương tác với protein kinase c.

Một vài hợp chất imidazolin(ví dụ S22068) phát động bài tiết insulin bằng một cơ chế bao gồm sự đóng kênh K_ATp. Tế bào p biểu lộ vị trí gắn imidazolin khác với II và 12 ở các mô khác và hình như có kết hợp với các lỗ Kir.2 của kênh K_AXp. Các imidazolin khác( ví dụ BL11282) tăng cường bài tiết insulin mà không tác động vào hoạt tính của kênh K_axp, chúng có thể làm tăng sự bài xuất insulin bằng cách tác động lên protein kinase A và c. Chất morphinoguanidine BTS67582 kích thích bài tiết insulin trong một thời gian ngắn, ít nhất một phần nhờ sự đóng kênh K_axp trên màng tế bào. Các thụ thể a 2-adrenergic làm trung gian cho sự ức chế trương lực bài tiết insulin và sự sử dụng các chất đôi kháng a2-adrenergic đã được xem là làm giảm sự ức chế này. Một vài chất đối kháng như thế, bao gồm phentolamin, idazoxan, eíaroxan và midaglizole, là các dẫn xuất của imidazole cũng có tác động ức chế trực tiếp lên kênh K_AXp, nhưng những tác động này không đủ đặc hiệu theo yêu cầu của chất kích thích bài tiết insulin trị liệu.

• Các incretin: GLP-1 và GIP

Qúa trình tiêu hóa thức ăn kích thích sự bài tiết một số hormon peptid “incretin” từ ruột non, các chất này có thể làm tăng bài tiết insulin như một bộ phận của trục ruột-tiểu đảo. Hai incretin chính là peptid amid giống glucagon-l(glucagon like peptid-1, GLP-1) và peptid hướng insulin phụ thuộc glucose (glucose -dependent insulinotropic peptid, GIP). Hai chất này cũng từng được biết như peptid ức chế của dạ dày. GLP-1 và GIP gắn vào các thụ thể đặc hiệu trên màng tế bào p, gây ra sự hoạt hóa adenylate cyclase. Điều này lại làm tăng nồng độ AMP vòng và protein kinase A (PKA) trong tế bào. AMP vòng tăng cường sự bài tiết insulin được phát động bởi chất dinh dưỡng, còn PKA là một chất trung gian của tổng hợp proinsulin và bài xuất insulin. GLP-1 cũng hoạt hóa con đường phospholipase c trong tế bào p. Nồng độ GLP-1 trong tuần hoàn được kích thích bởi thức ăn giảm đi ở người bệnh đái tháo đường typ 2, trong khi nồng độ của GIP về cơ bản là bình thường.

Gần đây nhiều chú ý được tập trung vào khả năng trị liệu tiềm tàng của GLP-1. Nếu nồng độ glucose ở mức kích thích, GLP-1 là một chất kích thích bài tiết insulin mạnh ở những đối tượng không bị đái tháo đường, những đối tượng bị giảm dung nạp glucose và những đổi tượng mắc đái tháo đường typ 2. Trong các nghiên cứu, tiêm hoặc truyền GLP- 1 trước hoặc trong bữa ăn, đều có tác dụng làm giảm glucose máu sau ăn, cải thiện tình trạng kiểm soát glucose mà không gây hạ glucose máu lâm sàng. GLP-1 cũng còn làm tăng sinh tổng hợp proinsulin, liên quan đến cả hai cơ chế phụ thuộc PKA và không phụ thuộc PKA. Các thụ thể cho GLP-1 được tìm thấy trong nhiều mô, bao gồm tế bào A của tụy; ở đây GLP-1 ức chế bài tiết glucagon, tuy điều này có thể được hỗ trợ bởi ảnh hưởng cận nội tiết của sự tăng bài tiết somatostatin. Các GLP-1 có khả năng gây cảm giác no bằng hai cách; một là chính các thụ thể GLP- 1 ở dạ dày (GLP-1 làm chậm quá trình tông thức ăn khỏi dạ dày); hai là các GLP-1 tác động trực tiếp vào hệ thần kinh trung ương. Tuy vậy nó cũng có một số tác dụng không mong muôn của hệ tiêu hóa; cũng đã có những báo cáo về tác dụng làm tăng nhịp tim và huyết áp trong một số nghiên cứu. Nhưng phần lớn các chuyên gia đều công nhận song trị liệu của GLP-1 tỏ ra được dung nạp tốt; GLP-1 đã cải thiện hoạt động của insulin trên mô hình động vật thực nghiệm, nhưng điều này chưa được khẳng định trong các thử nghiệm lâm sàng.

Một đặc điểm quan trọng và hấp dẫn về phương diện trị liệu là các GLP-1 có tác dụng làm tăng sự tăng trưởng và biệt hóa tế bào p. GLP-1 cũng làm tăng sự tăng trưởng và sinh mới tế bào p, mà xem ra xuất phát từ các tế bào của các ông tụy ngoại tiết. Những tế bào tiền thân này nhạy cảm với tăng nồng độ của GLP-1, thúc đẩy sự biệt hóa một phần nhờ tăng sự biểu lộ của yếu tố sao mã PDX-1. Như thế GLP-1 cung cấp một phương tiện tiềm tàng để mở rộng quần thể tế bào p và thay thế tế bào p ở giai đoạn muộn của quá trình suy giảm chức năng (hình 8).

Hạn chế chính đối với áp dụng trị liệu của GLP-1 là thời gian bán huỷ trong huyết tương của nó rất ngắn, chưa đầy 02 phút sau tiêm tĩnh mạch (khoảng 1 giờ sau tiêm dưới da) chủ yếu do sự phân rã tận cùng N bởi enzym dipeptidyl peptidase 4 (DPP-4) trong tuần hòan. sản phẩm đầu do phân huỷ, GLP-l-(9-36) gắn vào thụ thể GLP-1 với ái lực thấp và có thể tác động như một chất đôi kháng cạnh tranh với peptid GLP-1

còn nguyên vẹn. Enzym này đặc hiệu với các gốc của các acid amin Ala, Pro hoặc Ser ở vị trí 2 từ tận cùng N. Vì thế các chất tương tự của GLP-1 mà có thay đổi trình tự các acid amin để tránh sự phân huỷ này đã được tìm kiếm. Một chất tương tự như thế là exendin-4. Exendin-4 có thời gian bán huỷ dài hơn GLP-1 nguyên thuỷ, nhưng vẫn giữ được các đặc điếm sinh học. Những thử nghiệm lâm sàng gần đây trên người bệnh đái tháo đường typ 2 cho thấy tiêm dưới da hoặc truyền exendin-4 trong 28 ngày sẽ cải thiện được tình trạng chuyển hóa glucose hàng ngày; đặc biệt làm giảm sự tăng mạnh gỉucose sau ăn.

Một chất tương tự của GLP-1, có tác dụng kéo dài khác là NN2211 (Liraglutide) (Arg34, Lys26-N-e (gamma – Glucose (N-a-hexadecanoyl))- GLP-1 – (7-37) trong đó GLP-1 được gắn với một acid béo. Chất này gắn vào các protein huyết tương, có thời gian bán huỷ khoảng 12 giờ sau tiêm dưới da. Trong thử nghiệm trên một người bệnh đái tháo đường typ 2, NN2211 (với liều 10 mcg/kg/một lần/ngày, tiêm dưới da) làm giảm 1,1 mmol/l glucose huyết tương lúc đói và giảm 23% lượng glucose máu sau ăn. Giảm glucose máu kết hợp với tăng insulin sau ăn, giảm glucagon máu sau ăn và làm chậm thời gian tông thức ăn khỏi dạ dày.

Để kéo dài thời gian tồn tại, người ta đã gắn DPP-4 vào cấu trúc của GLP-1, phức hợp có ái lực với thuốc, tổ hợp với albumin in viuo (CJC-1131), gây ra sự hoạt hóa kéo dài của thụ thể của GLP-1. Để thuận tiện cho người sử dụng, người ta đã tìm cách bào chế dưới dạng các sản phẩm dùng đường uống. Sản phẩm uống của chất tương tự D- Ala2 bọc trong các vi hạt poly-lactide-co-glycolide.

GIP kích thích sinh tổng hợp và góp phần quan trọng vào đáp ứng chung của incretin. Khả năng trị liệu tiềm tàng của nó đã được chứng minh bằng sử dụng các chất tương tự kháng với enzym Dipeptidyl peptidase-4, (DPP-4) như D-Ala2 GIP và GIP glycat hóa. Tuy nhiên, GIP có thể có xu hướng làm tăng glucagon sau ăn.

Các hormon tiêu hóa khác nhau còn có khả năng làm tăng khối lượng tế bào p, trong đó đặc biệt quan trọng là gastrin, có thể là một hướng trị liệu mới cần được tập trung nghiên cứu.

• Các chất ức chế Dipeptidyl Peptidase 4 (DPP-4)

Vì GLP-1 và GIP ngoại sinh và nội sinh bị bất hoạt nhanh chóng ở tận cùng N bởi DPP-4, các chất ức chế DPP-4 đã được nghiên cứu để làm tăng tác dụng trị liệu của incretin ở các peptid này. Một số chất có khả năng ức chế như thế (ví dụ như các dẫn suất của thiazolidine) được dùng với GLP-1 với mục đích nhằm cải thiện sự nhạy cảm của mô đích với

insulin, đồng thời lại có thể cải thiện chức năng tế bào p. Đáng quan tâm là DPP-4 NVPDPP728 làm giảm glucose máu lúc đói và sau ăn nhưng không làm tăng nồng độ insulin trong thời gian thử nghiệm (tới tuần thứ 4) trên người bệnh đái tháo đường typ 2. DPP-4 phân huỷ một loạt các peptid trong tuần hoàn (ví dụ như PYY và NPY) bao gồm glucagon. Những tác dụng này có thể góp phần vào hiệu quả giảm glucose máu, nhưng liệu các tác dụng của các chất ức chế DPP-4 lên các peptid khác như thế nào vẫn còn là một câu hỏi chưa có lời giải.

• Các chất ức chế phosphodiesterase

Ức chế chọn lọc hoạt tính của phosphodiesterase (PDE) trong các tế bào p làm tăng AMP vòng nội bào; nhờ đó làm tăng sinh tổng hợp và bài tiết insulin. Một vài PDE (PDE-1, -2, -3, -4 và -5) được tìm thấy ở tuỵ; đặc biệt các PDE-1, -3 và -5 là những týp chính trong tế bào p. In vitro, chất đồng đẳng PDE-3B là yếu tố chính làm tăng bài tiết insulin khi có glucose kích thích. Người ta cũng thấy các chất ức chế chọn lọc của đồng đẳng này đều làm tăng rõ rệt khả năng bài tiết insulin. Các chất ức chế PDE ít có tác dụng chọn lọc làm tăng bài tiết insulin cũng như khả năng cải thiện kiểm soát glucose máu ở các mô hình trên động vật đái tháo đường.

• Các succinate ester

Các ester của acid succinic kích thích sinh tổng hợp proinsulin và bài tiết insulin. Chúng cung cấp cơ chất cho quá trình sản xuất năng lượng ở ty lạp thể trong chu trình Krebs; vì thế chúng có thể thay thế cho các chất dinh dưỡng để phát động quá trình bài tiết insulin đồng thời thúc đẩy sự kích thích bài tiết insulin dưới mức tối đa bởi glucose và các chất có khả năng gây đóng kênh K_AXpkhác. Sản xuất năng lượng gây ra bởi succinat cũng có khả năng gây ra các tín hiệu sao mã thúc đẩy quá trình sản xuất proinsulin. Tuy nhiên, các ester succinate có khả dụng sinh học ở ruột thấp; thời gian tác dụng ngắn; chúng cũng có các hiệu ứng chung như các nhiên liệu chuyển hóa khác, bao gồm tăng tân tạo glucose ở gan. Như vậy, nếu để sử dụng phải có những điều kiện để có những tác động đặc hiệu vào tế bào P; ví dụ như thông qua vai trò nhận kích thích của enzym succinyl-CoA synthase, chang hạn.

• Các chất kích thích bài tiết insulin khác

Các thụ thể a-adrenergic trên tế bào beta làm trung gian cho sự ức chế trương lực bài tiết insulin. Do vậy về lý thuyết sử dụng đối kháng chọn lọc những thụ thể này sẽ gỡ bỏ sự ức chế bài tiết insulin. Tuy nhiên, các chất có hiệu lực và chọn lọc để phát triển thành thuốc thì chưa có. Trong thực tế, một vài chất đối kháng thụ thể a adrenergic (ví dụ như phentolamin, idazoxan, efaroxan và midaglizol) cũng gắn vào các vị trí khác, bao gồm kênh K_ATp. Cho tới nay các dạng khác nhau của chất kích thích bài tiết insulin chỉ mới được tiến hành trên thực nghiệm.

Một vài hướng khác cũng nên được quan tâm; ví dụ, kháng sinh erythromycin có khả năng tăng cường giải phóng insulin cảm ứng với glucose, có thể được dùng như một thuốc điều trị đái tháo đường (giống như lịch sử của các sulfonylyrea hạ glucose máu đã được phát triển từ các thuốc sulfamid kháng khuẩn). Các neuropeptid tuyến yên, polypeptid hoạt hóa adenylate cyclase (Pituitary Adenylate Cyclase- Activating- Polypeptid, PACAP) kích thích bài tiết insulin theo cách phụ thuộc glucose, có thể được khai thác vào lĩnh vực dược lý trong tương lai.

CÁC CHẤT TĂNG CƯỜNG HOẠT ĐỘNG CỦA INSULIN

Người ta vẫn hy vọng tìm ra một chất thay thế cho insulin, thoả mãn được các yêu cầu cơ bản là dùng theo đường uống, ít tác dụng phụ, không có kháng insulin đã được tìm kiếm từ lâu nhưng vẫn chưa có kết quả. Một số thuốc có thể thay thế một phần chức năng insulin nhờ sự bắt chước một cách sinh lý một số hoạt động của insulin hoặc bằng tăng cường các con đường hoạt động của insulin. Những thuốc loại này sẽ có lợi về mặt trị liệu khi làm tăng hoạt động của insulin trong tình trạng giảm insulin máu.

• Họat hóa thụ thể insulin

Về nguyên tắc, một chất hoạt hóa trực tiếp hoạt tính của kinase trên B-subunit của thụ thể insulin có thể phát động một loạt các phản ứng sinh học của insulin. Chất chuyển hóa L-783,281 có nguồn gốc từ loài nấm Pseudomassaria, sau khi uống chúng có tác dụng kích thích một cách chọn lọc và trực tiếp chuỗi phosphoryl hóa, hoạt hóa hoạt tính của tyrosin kinase của B-subunit của thụ thể insulin; sản phẩm mới được tạo ra này lại hoạt hóa quá trình phosphoryl hóa tyrosin, hoạt hóa cơ chất 1 của thụ thể insulin (IRS-1), tăng hoạt tính của phosphatidylinositol 3 kinase (PI-3K), tăng phosphoryl hóa protein kinase B (PKB, cũng được biết là akt). Kết quả là một loạt các hiệu ứng giống insulin xảy ra làm tăng thu nhận glucose vào tế bào mỡ và cơ xương. Sau khi được dùng theo đường uống cho chuột đái tháo đường- béo phì đề kháng insulin db/db, L-738,281 người ta thấy giảm nhanh lượng glucose máu. Tác dụng này duy trì được trên 1 tuần. Hiệu ứng chống tăng glucose máu ít rõ rệt hơn ở chuột ob /ob có đề kháng hơn với insulin và tăng insulin máu rất cao. Tuy L-738,281 không thích hợp cho phát triển thuốc trên lâm sàng, nó chỉ giúp chứng minh cho quan điểm thay thế insulin bằng chất phi peptid có hoạt tính khi dùng đường uống.

Một số cơ chế tăng cường tác dụng của insulin bằng cách làm tăng hoặc kéo dài quá trình phosphoryl hóa B-subunit của thụ thể insulin sau kích thích vào A-subunit bằng insulin. Người ta đã chọn một phân tử phi peptid TLK 16998- do phân tử này không tương tác với A-subunit nên không gây ra bất kỳ hiệu ứng nào nếu không có mặt của insulin- đã làm tăng sự phosphoryl hóa B-subunit của thụ thể insulin cảm ứng bởi insulin. Kết quả làm tăng chuỗi tín hiệu insulin thông qua IRS-1 và PI- 3K và làm tăng sự chuyển vị của đồng phân vận chuyển glucose 4 (GLUT-4) vào màng tế bào mỡ. Như vậy, TLK6998 làm tăng sự thu nhận glucose vào tế bào mỡ nhờ đáp ứng với sự kích thích bởi insulin. Một thực nghiệm khác khi đưa TLK6998 bằng đường tiêm nội phúc mạc cũng làm giảm nhanh sự tăng glucose máu ở chuột db/db và chuột cho dùng liều thấp streptozocin (STZ).

Trong thực tế sử dụng C-peptid cùng với insulin trong đái tháo đường typ 1 có thể cải thiện tình trạng kiểm soát glucose máu. Trong thực nghiệm nuôi cấy tế bào cơ L6, khi có kích thích dưới mức tối đa bởi insulin, C-peptid có làm tăng tổng hợp glycogen, nhưng không phải nồng độ insulin cho hiệu quả tối đa. Ở mức nồng độ insulin dưới mức tối đa, C-peptid làm tăng hoạt tính của tyrosin kinase của thụ thể insulin, sự phosphoryl hóa IRS-1, hoạt tính của PI-3K (nhưng không phải akt trong nghiên cứu này), làm tăng phosphoryl hóa của protein kinase được hoạt hóa bởi yếu tố kích thích phân bào (mitogen-activated protein kinase, MAPK). Tuy cơ chế C-peptid làm tăng tác dụng của nồng độ thấp của insulin còn chưa được rõ (có lẽ thông qua thụ thể của C-peptid), nhưng đây có thể là một hướng mới có khả năng áp dụng vào trị liệu can thiệp.

Các protein tyrosin phosphatase (PTPs), đặc biệt là PTP-1B, bình thường khử phospho trên B-subunit của thụ thể insulin và kết thúc tín hiệu do insulin cảm ứng. Các PTP cũng khử phospho và làm bất hoạt IRS-1 và IRS-2. Như thế, những con chuột bị phá huỷ PTP-1B đồng tính trạng và những con chuột được điều trị bằng antisene oligonucleotide chống PTP-1B có khả năng làm tăng mức nhạy cảm của mô đích với insulin. Một số chất ức chế chọn lọc PTP-1B như benzonaphthofuran và thiophene làm giảm sự tăng glucose máu ở những con vật bị đái tháo đường đề kháng insulin. Các muối vanadium có thể ức chế các PTP bao gồm cả PTP-1B, có thể làm tăng hoạt động của insulin một phần thông qua hiệu ứng này.

Một số các chất trung gian có tác dụng thuận chiều của chuỗi tín hiệu insulin có thể gây ra các phản hồi âm tính làm giảm hoạt tính của tyrosin kinase của thụ thể insulin và IRS-1/2, ví dụ như PI-3K và PKB (akt) thúc đẩy sự phosphoryl hóa các gốc của serin và threonin trên B- subunit của thụ thể insulin để kết thúc tín hiệu của thụ thể. Có thể là một số đồng phân của PKC và yếu tố ức chế kB kinase (IKKB) có thể làm trung gian cho những hiệu ứng này; vì thế, các chất ức chế chọn lọc của các protein có thể kéo dài hoạt tính truyền tín hiệu của thụ thể insulin và IRS-1/2 để duy trì hoạt động của insulin. Tuy nhiên, cho đến nay, người ta cũng chưa biết rõ bằng cách nào, các chất này có thể gây được hiệu ứng như vậy. Người ta cho rằng, các salysilat có thể chống lại sự đề kháng insulin theo cách này.

Yếu tố tăng trưởng giống insulin 1 (IGF-1) hoạt động thông qua sự gắn kết có ái lực thấp vào thụ thể insulin và sự bắt chéo giữ thụ thể IGF-1 với các vị trí sau thụ thể trong chuỗi truyền tín hiệu insulin. Vì thê, tiêm IGF-1 có thể làm giảm mức tăng glucose máu trong đái tháo đường typ 1 và typ 2. Khả năng của quá trình truyền tín hiệu của thụ thể IGF-1 làm hoạt hóa chuỗi tín hiệu insulin có thể được khai thác cho điều trị các hội chứng gen hiếm gặp- trong đó số lượng thụ thể insulin chức năng bị cạn kiệt nặng. Nhưng cần lưu ý rằng, vì IGF-1 và các chất tương tự có thể có tác dụng gây tăng sinh và một vài ảnh hưởng không mong muôn khác; vì thế, chúng không được xem là thích hợp cho điều trị thường quy bệnh đái tháo đường. Các đoạn của tận cùng N của hormon tăng trưởng của người (hGH) cũng có khả năng tăng cường hoạt động của insulin, một phần là nhờ làm tăng sự gắn kết thụ thể insulin, nhưng khâu có tác dụng chính lại xảy ra ở mức hậu thụ thể.

Tuy giảm số lượng thụ thể insulin thường là một đặc điểm của tình trạng đề kháng insulin, nhưng thực tế nó không phải là một khiếm khuyết gây ra tình trạng suy giảm hoạt động của insulin ở hầu hết các người bệnh đái tháo đường typ 2. Trong thực nghiệm, các chất làm tăng số lượng thụ thể insulin có thể cải thiện sự nhạy cảm với insulin; vì thế người ta vẫn rất quan tâm tìm kiếm những thuốc có tác dụng này. Điều trị người bệnh đái tháo đường typ 2 bằng mosaprid, một dẫn suất của benzamid làm hoạt hóa các thụ thể serotonin 5HT-4, đẩy nhanh quá trình tống thức ăn khỏi dạ dày, làm tăng số lượng thụ thể insulin ở hồng cầu và quá trình tự phosphoryl hóa chúng, kết hợp với tăng độ nhạy cảm với insulin, cải thiện kiểm soát glucose máu.

• Qúa trình truyền tín hiệu hậu thụ thể insulin

Ngoài các can thiệp tiềm tàng ở mức IRS-1/2 được đề cập đến ở trên, một số hợp chất khác có khả năng làm tăng khả năng truyền tín hiệu insulin trong tế bào nhưng chúng ở các vị trí xa với thụ thể insulin, hoặc ngăn chặn hiệu ứng của các cytokin và các tín hiệu sinh lý khác(trong điều kiện sinh lý bình thường các cytokin và các tín hiệu này có khả năng làm giảm sự biểu lộ hoặc hoạt tính của các chất trung gian truyền tín hiệu hậu thụ thể insulin).

PI-3K là một enzym có vai trò then chốt trong con đường tín hiệu chính để vận chuyển các glucose đã được insulin hoạt hóa. Hoạt tính của enzym này thường bị giảm trong tình trạng kháng insulin. PI-3K thúc đẩy quá trình phosphoryl hóa phosphatidylinositol 4,5 bisphophate (PIP2) thành 1,4,5-triphosphat (PIP3), làm tăng khả năng hoạt động cơ chất của tiền chất inositol. Vì thế, nó được xem là một phương tiện tiềm tàng làm tăng phản ứng này. sử dụng D-chiro-inositol (INS-1) trên các mô hình động vật và cho người bệnh đái tháo đường typ 2 đều có kết quả làm giảm mức glucose máu. Một chất tương tự khác, 3-methoxy của D- chiro-inositol (pinitol), lại có khả năng cải thiện quá trình thu nhận glucose ở cơ, do đó đã làm giảm mức glucose máu ở những con chuột bị đái tháo đường thực nghiệm do STZ có nồng độ insulin máu thấp. Khả năng trị liệu tiềm tàng nhờ sự tăng mạnh sản xuất PIP3 qua trung gian PI-3K cũng còn được minh họa bằng sử dụng antisene oligonucleotide đối với protein phosphatase (PTEN) do sự khử phosphoryl của PIP3. Sử dụng oligonucleotid này (bằng đường nội phúc mạc, 1 lần/tuần) cho chuột db/db và ob/ob đã làm tăng truyền tín hiệu xuôi dòng của PIP3, cải thiện sự nhạy cảm với insulin và bình thường hóa glucose máu.

Người ta cũng thấy Acid a-lipoic có khả năng chống o-xy hóa, làm tăng nhạy cảm với insulin, cải thiện khả năng kiểm soát glucose máu trong bệnh đái tháo đường- đặc biệt trong điều kiện cơ thể còn có khả năng sản xuất insulin nội sinh hoặc thậm chí được dùng insulin ngoại sinh. Có nhiều lý do để giải thích nhưng có thể một phần là do a-lipoic acid có vai trò như một yếu tố đồng tác dụng của các dehydrogenase ty lạp thể liên quan đến chuyển hóa glucose. Ngoài ra, a-lipoic acid cũng thúc đẩy khả năng thu nhận glucose do insulin kích thích nhờ sự phosphoryl hóa IRS-1. Như vậy khả năng dẫn đến tăng thu nhận glucose thông qua ít nhất 2 con đường: thứ nhất, con đường PI-3K làm tăng sự chuyển vị của GLUT-4 đến màng tế bào; thứ hai, qua con đường liên quan đến MAPK không làm thay đổi sự chuyển vị của GLUT-4.

Một số cytokin, đặc biệt là những cytokin từ mô mỡ (các adipokin) như yếu tố hoại tử u α (TNF-α); interleukin-6; các hormon của tế bào mỡ như resistin đều làm tăng mức độ đề kháng insulin. Để điều trị kháng insulin người ta luôn tìm những thuốc với mục đích ức chế hoạt động của các chất này. Điều đáng tiếc là cho tới nay kết quả vẫn còn rất hạn chê. Tuy cũng đã có một vài tiến bộ, ví dụ; các chất đồng vận của thụ thể y được hoạt hóa bởi yếu tố tăng sinh peroxisome (PPAR-y) làm giảm sản xuất TNF-α và resistin. Hormon của tế bào mỡ leptin, có tác dụng gây cảm giác no và sinh nhiệt qua vai trò trung gian của hệ thống thần kinh trung ương, đã thúc đẩy quá trình o-xy hoá lipid mà không ức chế chuyến hóa glucose. Kết quả của các nghiên cứu từ tế bào cơ nuôi cấy cho thấy con đường tín hiệu của leptin sau thụ thể cũng có thể hoạt hóa con đường insulin sau thụ thể. Song từ nghiên cứu này tới áp dụng trị liệu thực tế còn rất xa. Một hormon của tế bào mỡ khác, adiponectin, cũng có khả năng bảo vệ chống lại sự đề kháng insulin và tác dụng rất tốt trong quá trình chống sinh xơ vữa động mạch. Hiện adiponectin đang là một hướng nghiên cứu có nhiều hy vọng.

Các tác dụng có hại của tăng glucose máu (độc glucose) và rối loạn lipid máu (độc lipid) đối với các con đường truyền tín hiệu insulin sau thụ thể đã được chứng minh là có góp phần quan trọng vào quá trình hình thành và phát triển mức độ đề kháng insulin. Tuy nhiên, cũng cần thấy rằng các tác động có hại của tăng glucose máu đối với quá trình thu nhận glucose đã được insulin hoạt hóa còn liên quan đến sự hoạt hóa một số đồng đẳng của PKC. về lý thuyết các chất ức chế đặc hiệu với đồng đẳng của PKC có thể làm giảm đề kháng insulin. Một số các đồng đẳng khác của PKC có thể kích thích sự thu nhận glucose phụ thuộc và không phụ thuộc vào insulin ở cơ. Các chất ức chế PKC đặc hiệu với đồng đẳng có thể có ích trong điều trị các biến chứng vi mạch, mạch máu lớn và thần kinh do đái tháo đường. Vấn đề có tính quyết định là phải đảm bảo tính chọn lọc đầy đủ để phân tách các tác dụng không mong muôn đối với chuyển hóa glucose. Tăng dòng glucose qua con đường hexosamin là một con đường khác của độc glucose gây đề kháng insulin. Điều hòa con đường này bởi enzym glutamin:fructose-6-phosphate amidotransferase (GFAT). Đây cũng là mục tiêu cho nghiên cứu trị liệu.

Một vài hợp chất “bắt chước một phần” hoặc cải thiện quá trình chuyển hóa glucose được insulin hoạt hóa đã được xem là những thuốc điều trị đái tháo đường mới. Chất đồng vận của thụ thể dopamin D2, Bromocriptin cải thiện nhạy cảm với insulin do vậy kiểm soát được lượng glucose máu trong đái tháo đường týp 2 thực nghiệm- nhưng những chất này chưa được phát triển thành thuốc điều trị đái tháo đường. Acid isoferulic ức chế quá trình tân tạo glucose bằng cách làm giảm phosphoenolpyruvate carboxylase (PEPCK) và làm tăng sự vận chuyển glucose vào cơ bằng cách làm tăng sự biểu lộ của GLUT-4 – thực nghiệm được tiến hành ở chuột có insulin máu thấp. Sibutramin, một chất ức chế sự tái hấp thu serotonin-noradrenalin cảm ứng bởi cảm giác no, được sử dụng để điều trị béo phì, cũng tạo ra các chất chuyển hóa làm tăng sự vận chuyển glucose vào cơ. Các chất ức chế men chuyến (ACE) cũng có khả năng cải thiện đề kháng insulin bên cạnh tác dụng chống tăng huyết áp của chúng. Hiệu ứng này được thông qua bradykinin, tác động thông qua các thụ thể B2 của kinin. ACE và các endopeptidase thần kinh lưu hành (Neutral Endopeptidase, NEP) bình thường làm giáng hóa bradykinin; vì thế, các chất ngăn chặn sự phá huỷ bradykinin (ví dụ như dựa vào ACE và NEP) cung cấp một con đường làm tăng hoạt động của insulin.

Những chất chiết xuất và/hoặc tinh chế từ thực vật có khả năng thúc đẩy chuyển hóa các glucose đã được insulin hoạt hóa, đều được quan tâm nghiên cứu, mặc dù cơ chế tác dụng còn chưa rõ ràng. Ví dụ chất masoprocil có thể làm giảm lượng glucose và triglycerid máu ở những con chuột đái tháo đường thực nghiệm bởi STZ.

• Các chất đồng vận PPAR-y

Các receptor gamma tăng hoạt tính tăng trưởng peroxisome, PPAR- y, tồn tại như những heterodimer với thụ thể retinoid X(Retinoid X receptor, RXR), là một mục tiêu của nghiên cứu dược lý để làm tăng sự nhạy cảm với insulin. Các TZD hiện có (rosiglitazone và pioglitazone) là các đồng vận của PPAR-y, chủ yếu ở mô mổ. Vai trò của PPAR-y ở mô này rất quan trọng, PPAR-y làm trung gian cho sự tạo mô mỡ, tạo lipid và thu nhận glucose. Đặc biệt, PPAR-y thúc đẩy sự phát triển của các tiền tế bào mổ thành các tế bào mỡ mối, dự trữ dưới da. Hoạt hóa PPAR- y gây cảm ứng sao mã một nhóm các gen nhạy cảm với insulin bao gồm lipoprotein lipase, protein vận chuyển acid béo, protein gắn acid béo của tế bào mỡ (aP2), fatty acyl-CoA synthase, glycerol kinase, malic enzym, glucokinase và PEPCK. Các TZD cũng gây cảm ứng RNA thông tin của GLUT-4. Người ta cũng đang xem xét tác dụng chống tăng glucose máu của các chất đồng vận của PPAR-y với việc sự tăng sinh mô mỡ và tăng tạo mỡ ở các tế bào mỡ. Tác dụng này làm giảm nồng độ lưu hành của các acid béo tự do, thay đổi chu trình glucose-acid béo (chu trình Randle) nghiêng về phía sử dụng glucose ở cơ. Các TZD cũng tác động trực tiếp lên các mô đích của insulin làm giảm hiệu ứng độc lipid của các acid béo đối với các chất trung gian truyền tín hiệu sau thụ thể insulin sớm như IRS-1- bằng cách ngăn chặn sự giảm chất vận chuyển acid béo tự do (FAT/CD36). Ngoài ra, các đồng vận của PPAR-y còn làm giảm sản xuất các cytokin của tế bào mỡ có khả năng gây kháng insulin như TNF-α, resistin; PPAR-y làm tăng sản xuất adiponectin, hoạt hóa PI-3K. Các tác động tiếp theo của các đồng vận PPAR-y cải thiện hoạt động của insulin có khả năng xảy ra thông qua sự biểu lộ mức độ vừa của PPAR-y ở cơ xương ở gan. Cũng đã có những ý kiến cho rằng các TZD có thể còn hoạt động thông qua các cơ chế không phụ thuộc vào PPAR-y.

Một số đồng vận mới của PPAR-y đang được phát triển thành các thuốc điều trị đái tháo đường có tiềm năng (bảng dưới). Chúng bao gồm cả các TZD và không TZD. Đặc điểm chung là chúng có mối tương quan chặt giữa ái lực gắn vào PPAR-y với hiệu quả chống tăng glucose máu ở các động vật mắc đái tháo đường không phụ thuộc insulin, nhưng cũng có những ngoại lệ; ví dụ, MCC-555 và NC-2100 có hiệu quả chống tăng glucose máu mạnh nhưng lại có tính đồng vận PPAR-y yếu. Người ta giải thích là do các hoạt động của nửa không phải TZD của phân tử. Nửa phân tử này có thể có hoạt tính hạ glucose độc lập hoặc nó can thiệp vào khả năng gắn của các nhóm với PPAR-y; nó cũng có thể làm thay đổi cấu trúc không gian của thụ thể bằng cách làm thu hút các đồng yếu tố hoạt hóa và sau đó làm thay đổi sự chọn lọc các gen được sao mã.

PPAR-y được biểu lộ ở mức độ ít hơn ở nhiều loại tế bào khác nhau, kể cả tế bào p tụy. Người ta cũng đã có bằng chứng trên các mô hình động vật về khả năng các đồng vận PPAR-y có thể khôi phục sự tạo các hạt ở tế bào p. Đây cũng là một ưu thế các đồng vận PPAR-y có thể được lựa chọn chỉ cho các tác dụng có lợi đối với tế bào p. Các mối liên quan giữa cấu trúc và họat tính còn giúp giải thích các tác dụng khác của các đồng vận PPAR-y thích hợp với đái tháo đường, đặc biệt là làm giảm quá trình viêm ở mức độ nhẹ, các marker của tổn thương thận, hạn chế vô số các yếu tố nguy cơ tim mạch và các tình trạng khác có liên quan với đề kháng insulin.

Về lý thuyết, có khả năng thay đổi một cách chọn lọc đặc tính trị liệu mong muốn. Đây là cơ hội để hạn chế tối thiểu tác dụng phụ có thể liên quan đến sự đồng vận với PPAR-y như giữ nước và phù. Tuy nhiên, quan trọng là phải loại bỏ các chất có thể gây ra độc tính với gan như TZD thế hệ 1- troglitazon.

• Các đồng vận kép PPAR-y -PPAR-a

PPAR-a hoạt động rất mạnh ở gan và cơ. ở đây nó thúc đẩy quá trình o-xy hóa các acid béo với hình thức tăng sao mã acyl-CoA synthase và các enzym ty lạp thể khác nhau của con đường o-xy hoá p. Các íibrat là các đồng vận PPAR-a gây tác dụng hạ lipid máu theo cơ chế này. Một số đồng vận PPAR-y cũng gắn với PPAR-a, tuy biểu hiện ái lực gắn thấp nhưng lại tạo ra hiệu quả giảm glucose và lipid máu đáng kể. Điều này đã gợi ra ý tưởng chọn lọc các chất TZD và không TZD với ái lực gắn với cả PPAR-y và PPAR-a, được gọi là đồng vận kép PPAR-y/a. Đối với hiệu quả trị liệu tối ưu rất quan trọng là các chất này có ái lực tương tự cho cả PPAR-y và PPAR-a để đạt được hiệu quả giảm glucose và giảm lipid máu cân bằng.

Các hợp chất đồng thời hoạt hóa PPAR-a, y và 8 (gọi là chất đồng vận PPAR toàn bộ) gần đây đã được quan tâm nghiên cứu. Các kết quả thu được tạm thời gợi ý rằng những hợp chất này có thể kiểm soát glucose máu tốt hơn ở các mô hình động vật đái tháo đường so với các đồng vận PPAR-y chọn lọc và lợi ích về lipid tốt hơn các đồng vận PPAR- a chọn lọc.

• Các chất đồng vận PPAR-y và RXR kết hợp

Sự hoạt hóa PPAR-y bình thường đòi hỏi có sự đồng hoạt hóa RXR bởi acid retinoic. Các đồng vận tổng hợp của RXR có nhiều tác dụng, bao gồm giảm ăn và giảm cân, tăng tiêu hao năng lượng bằng cách tăng sản

xuất các protein không gắn với ty lạp thể, tăng tín hiệu qua PI-3K. Những tác dụng này bổ sung cho các tác dụng của PPAR-y và củng là cơ sở để nghiên cứu khả năng kết hợp đồng vận PPAR-y-RXR. Trong thực tế việc sử dụng một đồng vận RXR với một đồng vận PPAR-y có thể tạo ra hiệu ứng cộng đối với chuyển hóa glucose và lipid ở cơ; vì thế có khả năng chống lại sự tăng cân thường xảy ra khi dùng đồng vận PPAR-y đơn độc. Tuy nhiên, những tác dụng này của các đồng vận RXR tổng hợp có thể phụ thuộc vào sự tương tác với các vị trí khác và vị trí gắn chất kết nối của RXR trên thụ thể RXR.

CÁC YẾU TỐ VI LƯỢNG KHÁC

• Các khoáng chất

Nồng độ lưu hành của một số khoáng chất, đặc biệt là magnesium, chrom và kẽm thường bị giảm đi ở người bệnh đái tháo đường, nếu chú ý để bổ sung có thể cải thiện được tình trạng kiểm soát glucose máu, nhất là với những trường hợp thiếu hụt khoáng chất.

Magnesium cần thiết cho chất vận chuyển phosphat và các phản ứng kinase bao gồm quá trình truyền tín hiệu ở thụ thể và hậu thụ thể insulin. Hạ magnesium máu rất thường gặp trong các tình trạng đề kháng insulin, bổ sung magnesium đã cải thiện tình trạng hoạt động của insulin và chức năng tế bào p, làm giảm tỷ lệ tử vong tim mạch ở những người bệnh đái tháo đường có thiếu hụt magnesium.

Thiếu hụt chrom thường gặp trong đái tháo đường týp 2, đặc biệt ở người cao tuổi. Các nghiên cứu về bổ sung chrom hoá trị 3 đã cải thiện tình trạng kiểm soát glucose máu mà không làm tăng nồng độ insulin máu. Tuy người ta đã biết rõ về sự cần thiết bổ sung đầy đủ chrom để đảm bảo có được độ nhạy cảm bình thường của tế bào đích với insulin, nhưng vị trí tác động của chrom ở đâu trên tế bào vẫn còn là câu hội chưa có lời giải.

Giảm nồng độ kẽm trong đái tháo đường ít khi nặng và chỉ định trị liệu bổ sung kẽm cũng chưa rõ ràng. Nồng độ cao của kẽm có thể gây các tác dụng khác nhau giống insulin in vitro và in vivo, nhưng các cơ chế còn chưa được xác định. Kẽm cũng có thể bảo vệ tế bào p khỏi tổn thương và bổ sung kẽm đã được xem là có cải thiện tình trạng kiểm soát glucose máu ở những người bệnh đái tháo đường, nhất là người đái tháo đường có tổn thương chức năng gan.

• Vanadium

Các muối Vanadium có các tác dụng giống insulin đối với chuyển hóa glucose in vitro và làm giảm mức glucose máu ở các động vật đái tháo đường thực nghiệm có tăng insulin cũng giống như có giảm insulin máu. Các nghiên cứu lâm sàng ngắn hạn, quy mô nhỏ cũng cung cấp những bằng chứng cho thấy các muối vanadium có thể cải thiện tình trạng kiểm soát glucose máu ở cả hai đối tượng người bệnh đái tháo đường týp 1 và đái tháo đường týp 2. Khi sử dụng các vanadium nhu cầu về insulin giảm đi ở những người bệnh đái tháo đường týp 1; còn ở những người bệnh đái tháo đường týp 2 lượng glucose giải phóng từ gan giảm đi và sử dụng glucose ở ngoại vi tăng lên. Người ta giải thích là các muối vanadium đã kéo dài thời gian truyền tín hiệu của các thụ thể insulin và một số kinase hậu thụ thể bằng cách ức chế các PTP(Protein Tyrosin Phosphatase), đặc biệt là PTP-1B. Ngoài ra, các muối vanadium có thể làm tăng sự vận chuyển glucose vào cơ vân khi sự truyền tín hiệu PI-3K bị chẹn, điều này gợi ý một hiệu ứng ở vị trí xa hơn trong kiểm soát vận chuyển glucose. Các muối vanadium cũng còn làm giảm nồng độ glucose máu vì nó làm giảm sự ngon miệng và làm chậm quá trình hấp thụ các đường đơn ở ruột.

Tuy nhiên cũng cần được cảnh báo về sự tích tụ trong tế bào và khả năng gây độc tiềm tàng của các muối vanadium. Điều này luôn nhắc nhở chúng ta phải thận trọng khi sử dụng. Người ta thấy sự hiện diện của vanadium tồn tại trong nhiều tuần sau khi ngừng điều trị điều trị ở người mắc bệnh đái tháo đường. Đây cũng là lý do để người ta đã đưa ra phác đồ điều trị ngắt quãng. Người ta cũng đã thấy tác dụng rất mạnh của các muốĩ perovanadium, hoặc các hỗn hợp của các muốĩ vanadium với các chất như benzylamin tạo ra các pervanadat có thể cho phép sử dụng liều rất nhỏ vanadium.

Một hạn chế khác cần được lưu ý khi sử dụng các muối vanadium bằng đường uống; đó là sự hấp thụ qua ruột kém của các hợp chất vanadium. Hiện nay các nhà khoa học đang tìm cách tạo ra các phức hợp vanadium hữu cơ, để khắc phục nhược điểm này.

• Các nguyên tố vi lượng khác

Một số các kim loại vi lượng khác được quy cho có một số tác dụng giống insulin bao gồm lithium, selenium, molybdenum, thuỷ ngân và cadmium. Song cho đến nay, người ta vẫn lo ngại khi khai thác những yếu tố này để điều trị đái tháo đường vì độc tính của chúng. Khi sử dụng trong điều trị tâm thần và trên động vật đái tháo đường thực nghiệm đều cho thấy lithium có thể cải thiện tình trạng nhạy cảm với insulin ở mức độ rất thấp. Nhưng thật không may là lithium cũng lại làm giảm bài tiết insulin. Tác dụng đối kháng này làm ảnh hưởng đến khả năng sử dụng lâu dài trong đái tháo đường týp 2. Các muối của selenium làm giảm glucose máu ở những con vật bị đái tháo đường thực nghiệm do STZ, một phần là nhờ các tác dụng lên sự biểu lộ của enzym tác động vào chuyển hóa glucose ở gan. Các muối molybdat và tungstat làm giảm có hiệu quả mức tăng glucose máu trong các mô hình đái tháo đường có đề kháng insulin và cả trong tình trạng thiếu insulin. cả hai kim loại này còn làm tăng cả số lượng và hoạt tính của một số enzym điều hoà glucose ở gan song hành với khả năng làm giảm lượng glucose tân tạo, đồng thời làm tăng tốc độ giáng hoá các glucose.

CÁC VITAMIN

Người ta đã thừa nhận việc bổ sung các vitamin khác nhau đã góp phần cải thiện tình trạng kiểm soát lượng glucose máu ở người bệnh đái tháo đường. Nhưng trong thực tế không có loại vitamin nào có đủ điều kiện để áp dụng vào trị liệu với tư cách như một đơn trị liệu. Liều cao biotin (vitamin H) đã giúp cải thiện mức nhạy cảm với insulin và tăng dung nạp glucose trong đái tháo đường týp 2. Thiamin (vitamin Bl) tạo thuận lợi cho chuyên hóa glucose như một đồng yếu tố trong các phản ứng của pyruvat dehydrogenase và a-ketoglutarate dehydrogenase. Cơ chế này có thể góp phần giải thích cho một số tác dụng có lợi của ăn nhiều chất xơ ở các người bệnh đái tháo đường týp 2.

Đã có bằng chứng gợi ý rằng tăng hoạt tính của các chất o-xy phản ứng đã góp phần vào quá trình tiến triển đề kháng insulin; gây tổn thương tế bào p. Chúng ta cũng đã biết hậu quả của các chất o-xy phản ứng cũng có vai trò quan trọng trong sinh bệnh học và trong bệnh sinh các biến chứng của bệnh đái tháo đường thông qua các con đường độc glucose và độc lipid. Tác dụng bảo vệ cơ thể bằng cách chống o-xy hoá tự nhiên của các vitamin tan trong nước thường bị giảm đi trong trường hợp đái tháo đường. Song trong thực tế việc sử dụng các chất bổ sung chống o-xy hóa, đặc biệt là vitamin c, vitamin E và P-caroten lại chỉ cho những kết quả không rõ ràng về kiểm soát glucose máu. Gần đây acid nicotinic (niacin), chất được sử dụng trong điều trị rối loạn lipid máu, chủ yếu làm tăng lượng HDL-C cũng đã được nghiên cứu để áp dụng điều trị tăng glucose máu.

CÁC CHẤT ỨC CHẾ CÁC HORMON ĐIỀU HÒA ĐỐI KHÁNG

Các hormon chủ chốt làm tăng mức glucose trong máu là glucogon, hormon tăng trưởng, các glucocorticoid. Hiện tượng tăng không thích hợp các hormon này thường là nguyên nhân của các tình trạng tăng lượng glucose máu kéo dài, đặc biệt tăng glucose máu kèm theo những đợt hạ glucose máu, nhất là các hạ glucose máu không triệu chứng. Việc sử dụng các chất ức chế đặc hiệu chống lại sự bài tiết hoặc hoạt động của các hormon này đã được nghiên cứu từ lâu. Người ta cũng đã hy vọng đây là một phương pháp cải thiện mức glucose máu. Những nghiên cứu bảo tồn hệ thống này và những phản ứng của nó với trường hợp hạ glucose máu đang là những đề tài hấp dẫn nhiều nhà khoa học.

• Các chất đối kháng glucagon

Các chất ức chế bài tiết glucagon có cấu trúc tương tự somatostatin và sulphonamidobenzamide MB-39890A, đều không có đủ tính chọn lọc để sử dụng như một thuốc điều trị đái tháo đường. Một số chất tương tự glucagon đã được nghiên cứu nhằm mục đích tạo ra sự cạnh tranh với glucagon nguyên thuỷ về các vị trí gắn thụ thể. Đa scT những peptid này đều thể hiện các tác dụng điều trị đái tháo đường, nhưng tác dụng ngắn và không thích hợp để được phát triển thành một loại dược phẩm trên thị trường. Gần đây, các chất đối kháng thụ thể glucagon không peptid có hứa hẹn nhiều hơn. Bay27-9955 là một hợp chất isopropyl- íluorobiphenol có khả năng cạnh tranh ức chế sự gắn glucagon nguyên thuỷ vào thụ thể của nó. Hợp chất làm giảm đáng kê khả năng giải phóng glucose từ gan do glucagon kích thích trong trường hợp đái tháo đường týp 2. Một chất không peptid khác, NNC25-2504, là một chất đối kháng thụ thể glucagon không cạnh tranh. Chất này gắn vào phần xuyên màng của thụ thể. Chất bisanthroquinone của nấm, skyrin, lại có một cơ chế khác; đó là tách thụ thể glucagon khỏi sự hoạt hóa của các adenylate cyclase. Bằng cách này các bisanthroquinone đã ngăn chặn quá trình sản xuất AMP vòng, bước khởi đầu của quá trình sản xuất ra các glucose nhờ chính các kích thích bởi glucose .

• Các chất đối kháng glucocorticoid

Tăng nồng độ glucocorticoid thường liên quan đến sự phát triển béo phì, đề kháng insulin, giảm dung nạp glucose và các đặc điếm khác của

hội chứng chuyển hóa. Điều trị dài hạn bằng glucocorticoid có thể làm khởi phát đái tháo đường, giảm nồng độ glucocorticoid máu cũng cải thiện tình trạng kiểm soát glucose máu và các đặc điểm khác của hội chứng chuyển hóa trong các mô hình động vật đái tháo đường thực nghiệm. Vì thế mục tiêu của phương pháp điều trị này là làm giảm sản xuất glucocorticoid bằng các chất ức chế chọn lọc các enzym trong quá trình tổng hợp steroid. Đây là một phương tiện tiềm tàng để đạt được mục đích điều trị, đặc biệt để hạ thấp các đỉnh giải phóng glucocorticoid vào buổi sáng. Việc hạ thấp các đỉnh giải phóng corticoid lại ức chế phản ứng giải phóng glucose từ gan và kháng lại hiện tượng bình minh biểu hiện bằng tăng glucose máu vào buổi sáng. Hạ mức glucose máu nền buổi sáng sẽ tạo thuận lợi cho việc kiểm soát lượng glucose máu trong suốt cả ngày.

Một hướng nghiên cứu khác là làm giảm các hiệu ứng chuyển hóa của glucocorticoid. Phương pháp này lợi dụng sự chuyển cortisone ít hoạt tính thành cortisol có hoạt tính cao hơn trong tế bào. Phản ứng này diễn ra qua vai trò trung gian của enzym lip-hydroxysteroid dehydrogenase 1 (11BHSD-1). Enzym nàằythòng hoạt động rất mạnh ở gan và mô mỡ. Việc ức chế chọn lọc 11BHSD bằng các dẫn xuất của benzenesulfonamid, BVT2733 đã làm cải thiện tình trạng kiểm soát glucose máu mà không làm tăng nồng độ insulin ở chuột KKAy. Người ta cũng thấy hiện tượng giảm glucose trong máu luôn kết hợp với giảm sự biêu lộ cua PEPCK.

• Các chất tương tự somatostatin

Somatostatin làm giảm nhu động ruột, làm chậm hấp thụ chất dinh dưỡng ở ruột, ức chế sự bài tiết hormon tăng trưởng và glucagon. Tuy nhiên, nó bị hạn chế bởi thời gian bán huỷ ngắn. Chất tương tự octreotid nhanh chóng ức chế sự bài tiết hormon tăng trưởng và glucagon. Octreotid được nghiên cứu áp dụng điều trị đối với đái tháo đường týp 1 ở dạng tiêm dưới da trước bữa ăn nhằm làm giảm glucose máu sau ăn. Kết quả đã làm giảm nhu cầu insulin hàng ngày. Octreotid ức chế sự bài tiết insulin; vì thế nó không thích hợp cho đái tháo đường týp 2.

Bằng việc làm giảm sự sản xuất của hormon tăng trưởng và vì thế cả IGF-1, octreotid có thể khả năng giúp làm ngừng bệnh võng mạc tăng sinh. Cũng đã có ý kiến đề xuất rằng nó có thể làm chậm sự tiến triển của bệnh thận nặng do đái tháo đường.

CÁC CHẤT THAM GIA VÀO QUÁ TRÌNH CHUYÊN HOÁ LIPID

Rối loạn chuyển hóa lipid thường xảy ra ở người mắc bệnh đái tháo đường týp 1; nhưng đặc biệt là ở người mắc bệnh đái tháo đường týp 2, điển hình là tăng nồng độ VLDL giàu triglycerid, tăng nồng độ acid béo tự do, trong huyết tương. Những rối loạn này cùng với lượng dư thừa lipid ở mô; đã góp phần vào cơ chế bệnh sinh của “độc lipid” trong sinh bệnh học đái tháo đường týp 2. Tăng nồng độ acid béo mạn tính làm giảm khả năng truyền tín hiệu insulin hậu thụ thể, suy giảm chức năng tế bào (3. Tăng tốc độ o-xy hóa và tái ester hóa acid béo trong các tình trạng đái tháo đường làm chu trình glucose-acid béo ( chu trình Randle) mất cân bằng ; hậu quả là giảm sử dụng glucose nhưng lại tăng các glucose tân tạo. Rối loạn lipid máu trong đái tháo đường đã gây không ít khó khăn trong việc phân đấu đạt tối mục tiêu điều trị mong muốn. Điều chỉnh được các rối loạn chuyển hóa lipid cũng là điểu kiện để giúp cải thiện tình trạng kiểm soát lượng glucose máu. Ngày nay các chất đồng vận PPAR-y đang được xem là có tác động chủ yếu vào chuyển hóa lipid, đồng thời với giảm lượng glucose.

• Các thuốc chống ly giải lipid và giảm triglycerid

Acid nicotinic (niacin) và những chất tương tự như acipimox ức chế ly giải lipid từ mô mỡ và làm giảm lượng acid béo tự do lưu hành. Những chất này cũng cải thiện tình trạng dung nạp glucose trong đái tháo đường týp 2 nhưng hiệu ứng này không bền vững. Adenosin làm giảm sự ly giải lipid ở tế bào mỡ một phần là nhờ ức chế sự hình thành AMP vòng. Các chất đồng vận của adenosin như phenyliso- propyladenosin (PIA) cũng có thể làm giảm lượng acid béo tự do huyết tương và cải thiện tình trạng sử dụng glucose.

Các dẫn suất của acid fibric đồng vận của PPAR-y như benzafibrate và gemfibrozil được dùng để làm cân bằng lipid máu, đều có tác dụng tiềm tàng cải thiện tình trạng kiểm soát glucose máu, nhưng tất cả đều chưa đạt mức có ý nghĩa lâm sàng. Một số thuốc hạ lipid mới như chất tương tự của fenfluramin, benfluorex và acid dicarboxylic chuỗi dài Medica 16 đều có khả năng làm tăng hoạt động của insulin, do đó chúng đều có tác dụng cải thiện tình trạng kiểm soát glucose máu. Những thuốc này đã được phổ biến rộng rãi, đặc biệt ở người bệnh béo phì có đề kháng insulin.

• Các chất ức chế o-xy hóa acid béo

Tăng o-xy hóa acid béo trong đái tháo đường làm tăng nồng độ của acetyl-CoA trong ty lạp thể, do đó tăng ức chế hoạt tính của pyruvate dehydrogenase. Qúa trình o-xy hóa cũng làm giảm tỷ số NADH/NAD và làm tăng sản xuất citrat. NADH sẽ ức chế pyruvate dehydrogenase và citrat sẽ ức chế phosphoửuctokinase. Hậu quả cuối cùng là giảm o-xy hoá glucose; giảm giáng hoá glucose; giảm thu nhận glucose ở các mô cơ vân. Ngoài ra tăng lượng acetyl-CoA còn kích thích pyruvate carboxylase, các yếu tố này kết hợp với nhau tạo thuận lợi cho quá trình tân tạo glucose ở gan. Như thế, các can thiệp có tác dụng ức chế sự o-xy hóa acid béo có thể được xem như là phương tiện làm tăng sử dụng glucose, ức chế quá trình tân tạo glucose. Đó là chưa kể đến một tác dụng quan trọng khác của giảm o-xy hóa acid béo là giảm sinh ra thể ceton, một yếu tố nguy cơ gây tình trạng nhiễm toan ceton.

Phương pháp chính để ức chế o-xy hóa acid béo chuỗi dài là ức chế carnitine palmiotyltransferase 1 (CPT-1), enzym giới hạn tốc độ vận chuyển acyl-CoA của acid béo chuỗi dài vào ty lạp thể. Các chất ức chế được biết khá rộng rãi ngày nay là methyl palmoxirate và etomoxir; chúng cũng có tác dụng hạ glucose máu trong đái tháo đường týp 2 và có khả năng như các chất chống ceton trong đái tháo đường týp 1. Các chất ức chế o-xy hóa acid béo chuỗi dài nhằm vào các enzym nội ty lạp thể của con đường o-xy hóa p của acyl-CoA như acyl-CoA dehydrogenase và thiolase. Tuy nhiên, tác động của các chất ức chế CPT-1 và các enzym o- xy hóa acid béo khác không được áp dụng vào điều trị lâm sàng vì chúng không gây ra được các tác dụng hạ glucose máu nhanh, nhưng đáng lo ngại nhất là chúng có thể có các ảnh hưởng có hại đối với chuyển hóa lipid ở cơ tim.

Cũng đã có những nghiên cứu sử dụng các protein vận chuyển, các chất tạo thuận lợi cho quá trình o-xy hóa lipid thông qua các tác động vào các chất vận chuyển acid béo trên màng và trong cytosol. Trong thực nghiệm đã có tác giả dùng các tác nhân kích thích vào lipoprotein lipase, ví dụ như NO-1886, có khả năng làm tăng quá trình o-xy hóa lipid và cải thiện tình trạng nhạy cảm với insulin.

CÁC CHẤT CHỐNG BÉO PHÌ

Các thuốc làm giảm glucose máu có thường có tính đồng hóa; do vậy, có xu hướng làm tăng cân. Các chất thường gặp là insulin, các chất kích thích bài tiết insulin, các chất đồng vận PPAR-y… Đây là một trong các nguyên nhân có thể làm tổn hại hiệu quả trị liệu. Ngược lại, sự giảm cân, đặc biệt là nhờ ăn kiêng, được thừa nhận là làm tăng sự nhạy cảm với insulin và cải thiện kiểm soát glucose máu ở những người bệnh đái tháo đường týp 2 thừa cân, béo phì. Tuy vậy, các thuốc chống béo phì hiện tại (orlistat và sibutramin), -ở một số nước là phentermin, ephedrin và mazindol) không được chấp nhận rộng rãi trong hầu hết các phác đồ điều trị tăng glucose máu. Các thuốc chống béo phì mối an toàn và dung nạp tốt có thể có vai trò phụ trợ cho sự giảm glucose máu trong tình trạng thừa cân, béo phì.

Bên cạnh đó một số peptid tham gia vào cân bằng năng lượng như leptin, adiponectin và ghrelin gần đây đã được chứng minh có ảnh hưởng đến cân bằng nội môi glucose. Nhưng cho đến nay chỉ có leptin đã được thử cho sử dụng trị liệu; nhưng lại không cho hiệu quả giảm cân đáng kể. Các Etiocholanolone, các chất chuyển hóa của dehydroepiandosteron, làm giảm mô mỡ ở các con vật mắc đái tháo đường thực nghiệm, làm tăng cảm giác no, làm giảm sự tân tạo glucose ở gan; đặc biệt chúng có thể góp phần bảo tồn chức năng tế bào p. Tuy nhiên, để phát triển thành thuốc điều trị còn nhiều việc phải làm.

• Các chất đồng vận của thụ thể adreno-p3 (p3-Adrenoreceptor Agonits)

Các thụ thể adreno -p 3 được biểu lộ chủ yếu ở mô mỡ nâu và mỡ trắng. Các chất đồng vận của các thụ thể này kích thích ly giải lipid và sinh nhiệt. Đây là cơ sở để người ta hy vọng chúng sẽ được điều chế thành các thuốc chống béo phì. Các chất đồng vận chọn lọc cao, đã được phát triển để chống lại thụ thể adreno- P3 (ví dụ, benzodioxol dicarboxylat CL316,243) đã không có hiệu quả ở người. Những chứng minh khoa học cho thấy nguyên nhân là do có nhiều khác biệt nhỏ, nhưng lại có vai trò quyết định giữa các loài về cấu trúc thụ thế. Ớ các động vật gặm nhấm, một chất đồng vận của thụ thể adreno -P3 (SR5861A) đã kích thích giải phóng insulin và làm giảm sự tăng glucose máu, nhưng một chất khác (AJ9677) lại làm giẻm sự đề kháng insulin, với sự điều hòa tăng GLUT-4.

• Amylin

Poplypeptid amyloid của tiểu đảo (IAPP hay amylin) là một peptid được sản xuất bởi các tế bào p của tiểu đảo, được bài tiết cùng với insulin và C-peptid. Amylin của người có hên quan đến cơ chế bệnh sinh rối loạn chức năng tế bào p trong đái tháo đường týp 2. Thực tế, những người bệnh đái tháo đường cả týp 1 và týp 2, ở giai đoạn muộn đều có giảm mức amylin lưu hành phù hợp với tình trạng giảm/mất insulin trong máu của họ. Pramlintid (AC137), một chất tương tự hoà tan của amylin nhưng không dính kết và tích tụ trong mô tiếu đảo, đã được chứng minh là có khả năng cải thiện tình trạng kiểm soát glucose máu ở những người bệnh đái tháo đường týp 1 và týp 2 được điều trị bằng insulin. Lưu ý là những thuốc này chỉ có tác dụng khi phối hợp với tiêm insulin. Pramlintid phải được tiêm riêng rẽ với insulin, tác dụng không mong muốn khi bắt đầu trị liệu có thể gây buồn nôn nhẹ. Giảm glucose máu chủ yếu xảy ra trong giai đoạn sau ăn; phối hợp với pramlintid liều insulin thường được giảm xuống. Nếu người bệnh được sử dụng thuốc lâu dài thường kèm theo giảm nhẹ cân nặng. Pramlintid tác động chủ yếu thông qua các con đường trung tâm bằng cách gắn với các thụ thể amylin nằm ở vùng sàn não. Cơ chế này còn dẫn đến một số ảnh hưởng khác, đặc biệt là ức chế bài tiết glucagon và chậm tống thức ăn khỏi dạ dày qua vại trò trung gian của con đường thần kinh phế vị. Hiệu ứng gây cảm giác no cũng góp phần vào quá trình giảm cân, giảm bài tiết các enym dạ dày và tuỵ.

CÁC CHẤT KÍCH THÍCH SỬ DỤNG GLUCOSE

Nhiều chất có thể tác động một cách độc lập với insulin, làm tăng chuyển hóa glucose và giảm glucose máu. Ví dụ, vitamin K₅, một số polyamin như spermin và deoxyfrenolon làm tăng chuyển hóa glucose, nhằm tăng sự o-xy hóa glucose, nhưng chủ yếu nhờ con đường pentose phosphat. Các chất o-xy hóa như diamide, peroxid và phenazin methosulphat làm tăng o-xy hóa glucose. Acid okadaic và các ester phorbol có thể khởi động nhanh các hiệu ứng giống insulin, nhưng sau đó lại cản trở đáp ứng với insulin.

Dichloroacetat và các ester của chúng kích thích hoạt tính pyruvat dehydrogenase, gây tăng o-xy hóa glucose, và làm giảm sự tân tạo glucose ở gan bằng việc cắt đứt sự cung cấp cơ chất (ví dụ như lactat) và ức chế pyruvat carboxylase do sự chuyển hóa dichloroacetat thành glyoxylat và oxalat. Tuy nhiên, sử dụng lâu dài dichloroacetat có thể tác động bất lợi đến chức năng dây thần kinh và cấu trúc thuỷ tinh thể, có lẽ thông qua sự hình thành oxalat.

Protein kinase hoat hóa bởi AMP:

Protein kinase được hoạt hóa bởi AMP là một enzym nhạy cảm với tình trạng năng lượng của tế bào. Ví dụ, do sử dụng năng lượng bởi co cơ gây suy giảm nồng độ ATP và creatin phosphat (CP) và nồng độ Amp tăng lên. Tăng nồng độ AMP hoạt hóa AMPK kinase, sau đó hoạt hóa AMPK. Qúa trình này một phần được bù đắp bởi sự giảm nồng độ CP, làm ức chế AMPK. AMPK thúc đẩy sự sản xuất nhiều năng lượng hơn nhờ tăng o-xy hóa acid béo và tăng thu nhận glucose (không phụ thuộc vào insulin), dẫn đến sự khôi phục ATP.

AICAR (5 – aminoimidazol – 4 – carboxamid – 1 – B – D – ribofuranoside) hoạt hóa AMPK, gây tăng mức GLUT-4, vận chuyển glucose, hoạt tính của hexokinase, sử dụng glucose và sự tích luỹ glycogen ở cơ. AICAR cũng ức chế fructose-l-bỉphosphat, làm giảm tân tạo glucose ở gan. Như thế, AICAR làm giảm sự tăng glucose máu ở những con vật đái tháo đường béo phì đề kháng insulin. Tuy nhiên, các tác động đến mức TG và acid béo lưu hành lại khác nhau ở các con vật này, sự tác động lâu dài của nồng độ cao của AICAR có thế gây ra chết tế bào theo chương trình của các tế bào p. Tất cả những điều này gợi ý rằng, hoạt hóa AMPK cho các mục đích điều trị đái tháo đường có thể cần phải chọn lọc với mô khác nhau.

CÁC CHẤT ỨC CHẾ SẢN XUẤT GLUCOSE Ở GAN

Sự giải phóng dư thừa glucose từ gan trong tình trạng đái tháo đường chủ yếu là do quá trình tự tân tạo glucose không bị ức chế sinh lý; đồng thời với quá trình giảm phân huỷ các glycogen. Với mục đích trị liệu, các thuốc tốt nhất là vừa làm giảm tân tạo glucose và phân huỷ glycogen. Đó là các đồng vận PPAR-y, một số khoáng chất, các chất ức chế o-xy hóa acid béo, các chất đối kháng thụ thể glucagon, các etiocholanolone và các chất hoạt hóa AMPK.

Trong số những chất mới được dùng để ức chế chọn lọc glucose bài xuất từ gan, người ta tập trung vào các chất ức chế glycogen phosphorylase. Điển hình là dẫn xuất của dihydropyridin BAY R3401. Chất này tác động thông qua một chất chuyển hóa, gây ra cả sự ức chế allosteric của glycogen phosphorylase và dephosphorylation của glycogen phosphorylase; khả năng trị liệu của các chất ức chế glucose-6- phosphat translocase và glucose-6-phosphat catalytic protein cũng đang được nghiên cứu.

TĂNG THẢI BỎ GLUCOSE

Sự tái hấp thu glucose ở thận được thực hiện qua trung gian một chất đồng vận chuyển natri-glucose (SGLT). Nếu quá trình này bị ức chế bởi phorizin (hay còn gọi là phlorhizin hay phloridzin), tình trạng tăng glucose máu ở cấc con vật đái tháo đường sẽ được cải thiện đáng kể. Một dẫn suất có hoạt tính khi dùng đường uống của phlorizin, T-1095 và chất chuyển hóa của nó ức chế hoạt tính SGLT của thận và làm giảm nồng độ glucose máu ở chuột bị đái tháo đường do STZ và chuột db /db.