Thuốc Leflunomide

Tên gốc: Leflunomide

Tên thương mại: Arava

Lớp thuốc: DMARDs (thuốc thay đổi bệnh lý viêm khớp dạng thấp), Immunosuppressants (thuốc ức chế miễn dịch)

Leflunomide là gì và được sử dụng để làm gì?
Leflunomide là một loại thuốc ức chế miễn dịch được sử dụng trong điều trị viêm khớp dạng thấp (RA) đang hoạt động. Viêm khớp dạng thấp là một bệnh tự miễn, trong đó hệ thống miễn dịch của cơ thể tấn công nhầm các khớp, gây viêm và tổn thương khớp.

Leflunomide là một loại thuốc thay đổi bệnh lý viêm khớp dạng thấp (DMARD) giúp điều chỉnh hệ thống miễn dịch để giảm viêm và làm chậm sự tiến triển của bệnh. Leflunomide là một tiền thuốc, được chuyển hóa thành chất chuyển hóa hoạt động A77 1726 (hay gọi là M1) trong cơ thể.

Viêm trong viêm khớp dạng thấp đang hoạt động được đặc trưng bởi hoạt động cao của các tế bào T (T-cell). Các tế bào T hoạt hóa cần nhiều nucleotide pyrimidine hơn các tế bào T ở trạng thái nghỉ. Pyrimidine nucleotide là một hợp chất hóa học thiết yếu để tổng hợp DNA và RNA cho các tế bào T sinh sôi và phát triển. Leflunomide tác động chủ yếu lên các tế bào T đang hoạt động vì các tế bào T ở trạng thái nghỉ sử dụng con đường tái tạo để đáp ứng nhu cầu pyrimidine.

Leflunomide ngừng sự phát triển của các lymphocyte tự miễn hoạt hóa bằng cách ức chế dihydroorotate dehydrogenase, một enzyme cần thiết cho tổng hợp pyrimidine de novo. Bằng cách ức chế tổng hợp pyrimidine, leflunomide làm chậm tiến trình chu kỳ tế bào của các tế bào T hoạt hóa, kiểm soát viêm do tế bào T gây ra.

Các sử dụng của leflunomide bao gồm:
Được FDA phê duyệt:

• Viêm khớp dạng thấp

Sử dụng ngoài chỉ định:

• Virus BK ở người nhận ghép thận
• Bệnh Cytomegalovirus ở người nhận ghép tạng kháng thuốc kháng virus chuẩn, như một liệu pháp hỗ trợ

Cảnh báo

• Không sử dụng leflunomide cho bệnh nhân có phản ứng quá mẫn với leflunomide hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc.
• Không sử dụng leflunomide cho phụ nữ mang thai, thuốc có thể gây hại cho thai nhi.
• Không bắt đầu điều trị leflunomide cho phụ nữ có khả năng sinh sản mà không loại trừ thai kỳ.
• Khuyến cáo phụ nữ có khả năng sinh sản sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong suốt quá trình điều trị. Không sử dụng leflunomide cho phụ nữ không sử dụng các phương pháp tránh thai đáng tin cậy.
• Khuyến cáo phụ nữ tránh mang thai cho đến khi hoàn thành quy trình loại bỏ thuốc tăng tốc với cholestyramine và xác nhận mức leflunomide không phát hiện được trong máu.
• Nếu mang thai xảy ra trong quá trình điều trị, cần thông báo cho bệnh nhân về những nguy hiểm có thể xảy ra với thai nhi.
• Không sử dụng leflunomide cho bệnh nhân đang điều trị với teriflunomide, một chất chuyển hóa hoạt động của leflunomide.
• Đã có báo cáo về tổn thương gan nghiêm trọng, bao gồm suy gan có thể gây tử vong.
• Sử dụng leflunomide đồng thời với các thuốc khác có thể gây tổn thương gan làm tăng nguy cơ tổn thương gan.
• Không sử dụng leflunomide cho bệnh nhân có bệnh gan từ trước và mức enzyme gan ALT cao gấp hai lần giới hạn trên của mức bình thường (ULN).
• Theo dõi mức ALT thường xuyên và nếu mức tăng hơn ba lần giới hạn trên của mức bình thường, ngừng điều trị và tìm nguyên nhân. Nếu do leflunomide, khởi động quy trình loại bỏ thuốc bằng cholestyramine hoặc than hoạt tính và theo dõi mức ALT cho đến khi trở lại mức bình thường. Nếu không phải do leflunomide, xem xét việc tiếp tục điều trị.
• Leflunomide có thể gây ức chế miễn dịch và ức chế tủy xương.
• Tránh sử dụng cho bệnh nhân có suy giảm miễn dịch nặng, rối loạn tủy xương hoặc nhiễm trùng không kiểm soát được.
• Nếu có nhiễm trùng nghiêm trọng, ngừng điều trị và bắt đầu quy trình loại bỏ thuốc tăng tốc.
• Theo dõi công thức máu của bệnh nhân và nếu có dấu hiệu suy tủy xương, ngừng điều trị và khởi động quy trình loại bỏ thuốc bằng cholestyramine.
• Có báo cáo hiếm gặp về các phản ứng da nghiêm trọng, bao gồm hội chứng Stevens-Johnson và hoại tử biểu bì độc hại khi điều trị với leflunomide. Nếu bệnh nhân có dấu hiệu phản ứng da, ngừng leflunomide và khởi động quy trình loại bỏ thuốc bằng cholestyramine.
• Có thể tăng nguy cơ mắc các bệnh ung thư, đặc biệt là các rối loạn lympho.
• Có báo cáo về bệnh thần kinh ngoại biên, với các triệu chứng dai dẳng ở một số bệnh nhân. Tuổi trên 60, sử dụng thuốc thần kinh độc hại đồng thời, và bệnh tiểu đường có thể làm tăng nguy cơ. Nếu bệnh nhân có triệu chứng, ngừng leflunomide và bắt đầu quy trình loại bỏ thuốc.
• Bệnh phổi kẽ đã được báo cáo khi điều trị với leflunomide. Nếu bệnh nhân có triệu chứng mới xuất hiện hoặc triệu chứng phổi trở nên tồi tệ hơn, ngừng điều trị, điều tra nguyên nhân, và nếu cần thiết, ngừng leflunomide và bắt đầu quy trình loại bỏ thuốc.
• Sàng lọc bệnh nhân đối với bệnh lao tiềm ẩn và nếu kết quả dương tính, điều trị bệnh lao bằng liệu pháp chuẩn trước khi bắt đầu điều trị leflunomide.
• Sử dụng thận trọng ở bệnh nhân có chức năng thận suy giảm.
• Không tiêm vắc xin sống trong suốt quá trình điều trị leflunomide và cho đến khi thuốc không còn phát hiện được trong huyết thanh.
• Kiểm tra huyết áp trước khi bắt đầu điều trị leflunomide và theo dõi định kỳ sau đó.

Các tác dụng phụ của leflunomide
Các tác dụng phụ phổ biến của leflunomide bao gồm:

• Tiêu chảy
• Buồn nôn
• Nôn
• Chứng khó tiêu (dyspepsia)
• Đau bụng
• Đau dạ dày
• Loét miệng
• Viêm lợi (viêm nướu)
• Viêm miệng (stomatitis)
• Sưng tuyến nước bọt
• Khô miệng (xerostomia)
• Nhiễm nấm Candida miệng (moniliasis/candidiasis)
• Viêm dạ dày ruột
• Viêm thực quản (esophagitis)
• Viêm dạ dày (gastritis)
• Viêm đại tràng (colitis)
• Khí (flatulence)
• Táo bón
• Phân đen có máu (melena)
• Mất cảm giác thèm ăn (anorexia)
• Tăng mức enzyme gan ALT và AST
• Sỏi mật (cholelithiasis)
• Rụng tóc (alopecia)
• Phát ban
• Ngứa (pruritus)
• Eczema
• Da khô
• Huyết áp cao (tăng huyết áp)
• Đau ngực
• Đau ngực liên quan đến bệnh mạch vành (đau thắt ngực)
• Tim đập mạnh
• Nhịp tim nhanh (tachycardia)
• Tĩnh mạch giãn (varicose veins)
• Dãn mạch máu (vasodilation)
• Viêm mạch máu (vasculitis)
• Nhiễm trùng đường hô hấp trên
• Ho tăng
• Viêm phế quản (bronchitis)
• Viêm xoang (sinusitis)
• Viêm họng (pharyngitis)
• Viêm mũi (rhinitis)
• Chảy máu mũi (epistaxis)
• Viêm phổi (pneumonia)
• Hen suyễn
• Khó thở (dyspnea)
• Rối loạn phổi
• Nhiễm trùng đường tiểu
• Viêm bàng quang (cystitis)
• Albumin trong nước tiểu (albuminuria)
• Đau khi tiểu (dysuria)
• Máu trong nước tiểu (hematuria)
• Tiểu nhiều lần
• Rối loạn tuyến tiền liệt
• Rối loạn kinh nguyệt
• Nhiễm nấm âm đạo (vaginal candidiasis)
• Migraine
• Đau đầu
• Chóng mặt
• Tê da và ngứa (paresthesia)
• Rối loạn khớp
• Viêm màng quanh gân (tenosynovitis)
• Viêm mô liên kết quanh khớp (synovitis)
• Viêm các túi dịch bảo vệ khớp (bursitis)
• Đau khớp (arthralgia)
• Phân hủy khớp (arthrosis)
• Chết mô xương (necrosis)
• Đau xương
• Rách gân
• Chuột rút cơ
• Đau cơ (myalgia)
• Cảm giác co thắt chân
• Đau lưng
• Đau cổ
• Đau vùng chậu
• Yếu cơ (asthenia)
• Hội chứng cúm
• Sốt
• Tai nạn gây thương tích
• Đau
• Cảm giác mệt mỏi (malaise)
• Thoát vị
• Áp xe
• U nang
• Phản ứng dị ứng
• Sụt cân
• Mức kali trong máu thấp (hạ kali máu)
• Mức đường huyết cao (tăng đường huyết)
• Mức chất béo trong máu cao (tăng lipid máu)
• Tăng creatine phosphokinase
• Sưng tay chân (phù ngoại biên)
• Bệnh tiểu đường
• Tuyến giáp hoạt động quá mức (cường giáp)
• Mức hồng cầu thấp (thiếu máu)
• Các phản ứng da bao gồm:
  • Mụn trứng cá
  • Viêm da tiếp xúc
  • Viêm da nấm
  • Nốt da phẳng và nổi (phát ban mảng)
  • Chảy máu dưới da (hematoma)
  • Đổi màu da do chảy máu dưới da (ecchymosis)
  • Nốt da và mô dưới da
  • Loét da
  • Rối loạn da
  • Rối loạn móng tay
  • Mụn Herpes simplex
  • Herpes zoster
  • Màu tóc thay đổi
  • Lo âu
  • Trầm cảm
  • Rối loạn giấc ngủ
  • Mất ngủ (insomnia)
  • Chóng mặt
  • Viêm thần kinh (neuritis)
  • Đau thần kinh (neuralgia)
  • Đổ mồ hôi nhiều
  • Rối loạn mắt
  • Mờ mắt
  • Đục thủy tinh thể
  • Viêm kết mạc (conjunctivitis)
  • Méo mó vị giác

Các tác dụng phụ ít gặp và hiếm gặp của leflunomide bao gồm:

• Nhiễm trùng cơ hội và nghiêm trọng, bao gồm nhiễm trùng huyết (sepsis)
• Phản ứng dị ứng bao gồm:
  • Mề đay (urticaria)
  • Sưng dưới da và màng nhầy (phù mạch)
  • Phản ứng dị ứng nghiêm trọng (phản vệ)
  • Tăng mức eosinophils trong máu (eosinophilia)
• Phản ứng da nghiêm trọng bao gồm:
  • Ban đỏ đa hình (erythema multiforme)
  • Hội chứng Stevens-Johnson
  • Hoại tử biểu bì độc hại (Toxic epidermal necrolysis)
  • Viêm mạch máu hoại tử da (cutaneous necrotizing vasculitis)
• Rối loạn máu bao gồm:
  • Mức tế bào miễn dịch hạt thấp nghiêm trọng (agranulocytosis)
  • Mức tế bào miễn dịch bạch cầu trung tính thấp (neutropenia)
  • Mức tế bào miễn dịch bạch cầu thấp (leukopenia)
  • Mức tiểu cầu thấp (thrombocytopenia)
  • Mức tất cả các loại tế bào máu thấp (pancytopenia)
• Viêm tụy (pancreatitis)
• Viêm gan (hepatitis)
• Tắc mật (cholestasis)
• Vàng da (jaundice)
• Tổn thương gan nghiêm trọng bao gồm suy gan và hoại tử
• Bệnh phổi sẹo (bệnh phổi kẽ), ví dụ như:
  • Xơ phổi
  • Viêm phổi kẽ
• Bệnh thần kinh ngoại biên (neuropathy)

Gọi bác sĩ ngay lập tức nếu bạn gặp bất kỳ triệu chứng nào sau đây hoặc tác dụng phụ nghiêm trọng trong khi sử dụng thuốc này:

• Triệu chứng tim nghiêm trọng bao gồm nhịp tim nhanh hoặc đập mạnh, tim đập thình thịch trong lồng ngực, khó thở và chóng mặt đột ngột.
• Đau đầu nghiêm trọng, lú lẫn, nói ngọng, yếu nghiêm trọng, nôn mửa, mất phối hợp, cảm giác không vững.
• Phản ứng thần kinh nghiêm trọng với các cơ cứng, sốt cao, đổ mồ hôi, lú lẫn, nhịp tim nhanh hoặc không đều, run rẩy và cảm giác như có thể ngất.
• Triệu chứng mắt nghiêm trọng bao gồm mờ mắt, tầm nhìn đường hầm, đau mắt hoặc sưng mắt, hoặc nhìn thấy quầng sáng xung quanh ánh sáng.

Đây không phải là danh sách đầy đủ tất cả các tác dụng phụ hoặc phản ứng phụ có thể xảy ra từ việc sử dụng thuốc này. Hãy gọi bác sĩ để được tư vấn về các tác dụng phụ nghiêm trọng hoặc phản ứng phụ.

Liều dùng của leflunomide

Viên nén:

• 10 mg
• 20 mg
• 100 mg

Liều dùng cho người lớn:

Viêm khớp dạng thấp:

• 100 mg uống một lần mỗi ngày trong 3 ngày đầu tiên, SAU ĐÓ giảm xuống 10-20 mg uống một lần mỗi ngày.

Điều chỉnh liều:

Suy thận:

• Không có điều chỉnh liều từ nhà sản xuất; sử dụng cẩn thận.

Suy gan:

• Bệnh gan trước đó: Không được khuyến cáo.
• ALT cơ bản cao hơn 2 lần mức giới hạn trên của mức bình thường (ULN): Không được khuyến cáo.
• Suy gan nghiêm trọng: Chống chỉ định.
• Ngộ độc gan sau khi sử dụng: Ngừng điều trị và xác định nguyên nhân; nếu do leflunomide gây ra, ngừng điều trị và tiến hành quy trình loại bỏ thuốc nhanh chóng.

Cân nhắc khi dùng thuốc:

Ngừng leflunomide:

• Quy trình loại bỏ thuốc được khuyến cáo để đạt mức độ không phát hiện được trong huyết tương (dưới 0.02 mg/L) sau khi ngừng thuốc.
• Bước 1: Dùng cholestyramine 8 g uống ba lần mỗi ngày trong 11 ngày; 11 ngày này không cần phải liên tiếp trừ khi cần giảm mức thuốc nhanh chóng.
• Bước 2: Xác nhận mức thuốc trong huyết tương có dưới 0.02 mg/L hay không qua 2 xét nghiệm riêng biệt ít nhất 14 ngày sau; nếu mức thuốc trong huyết tương vẫn trên 0.02 mg/L, cân nhắc tiếp tục điều trị bằng cholestyramine.
• Nếu không thực hiện quy trình loại bỏ thuốc, có thể mất đến 2 năm để đạt được mức chất chuyển hóa M1 trong huyết tương dưới 0.02 mg/L do sự khác biệt cá nhân trong quá trình thải trừ thuốc.

Liều dùng cho trẻ em:

• Chưa xác định độ an toàn và hiệu quả.

Quá liều:

• Quá liều leflunomide có thể gây đau bụng và tiêu chảy, giảm số lượng tế bào hồng cầu và bạch cầu (thiếu máu và thiếu bạch cầu), và tăng các xét nghiệm chức năng gan.
• Điều trị quá liều bằng cholestyramine và than hoạt tính để tăng tốc quá trình loại bỏ thuốc.

Tương tác thuốc với leflunomide:

• Hãy thông báo cho bác sĩ về tất cả các thuốc bạn đang sử dụng, để bác sĩ có thể tư vấn về các tương tác thuốc có thể xảy ra. Không bắt đầu sử dụng, ngừng đột ngột hoặc thay đổi liều thuốc mà không có sự chỉ định của bác sĩ.

Tương tác thuốc nghiêm trọng:

• Leflunomide không có tương tác nghiêm trọng đã biết với các thuốc khác.

Tương tác thuốc đáng chú ý:

• Leflunomide có tương tác nghiêm trọng với ít nhất 74 loại thuốc khác nhau.
• Leflunomide có tương tác vừa phải với ít nhất 60 loại thuốc khác nhau.

Tương tác thuốc nhẹ với leflunomide bao gồm:

• Than hoạt tính
• Alosetron
• Luvasta
• Celecoxib
• Diclofenac
• Flurbiprofen
• Ovastatin
• Ibuprofen
• Ibuprofen IV
• Meloxicam
• Piroxicam
• Ramelteon
• Rifampin
• Cartilage cá mập
• Sulfamethoxazole
• Tolbutamide
• Voriconazole

Danh sách tương tác thuốc trên không phải là tất cả các tương tác có thể xảy ra hoặc tác dụng phụ của chúng. Để biết thêm thông tin về các tương tác thuốc, vui lòng tham khảo RxList Drug Interaction Checker.

Lưu ý quan trọng:

• Luôn thông báo cho bác sĩ, dược sĩ hoặc nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe về tất cả các loại thuốc kê đơn và thuốc không kê đơn mà bạn đang sử dụng, cũng như liều lượng của từng loại, và giữ lại một danh sách thông tin này. Nếu bạn có bất kỳ câu hỏi nào về thuốc, hãy tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe của bạn.

Mang thai và cho con bú:

Không sử dụng leflunomide cho phụ nữ mang thai, vì có thể gây hại cho thai nhi. Chưa có nghiên cứu đầy đủ và kiểm soát tốt trên phụ nữ mang thai, tuy nhiên các nghiên cứu trên động vật cho thấy leflunomide có thể làm tăng nguy cơ dị tật thai nhi và tử vong thai nhi.

Không bắt đầu điều trị bằng leflunomide ở phụ nữ có khả năng sinh sản mà không loại trừ thai nghén trước. Phụ nữ có khả năng mang thai nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả trong suốt quá trình điều trị.

Phụ nữ muốn có thai phải ngừng điều trị leflunomide, thực hiện quy trình loại bỏ thuốc nhanh chóng bằng cholestyramine, và tránh mang thai cho đến khi mức leflunomide trong cơ thể được xác nhận là không thể phát hiện. Nếu không thực hiện quy trình loại bỏ thuốc, có thể mất đến 2 năm để leflunomide được thải ra khỏi cơ thể.

Thông tin hiện có không cho thấy điều trị leflunomide ở nam giới có liên quan đến nguy cơ cho thai nhi, tuy nhiên, để giảm thiểu rủi ro, nam giới muốn làm cha nên cân nhắc ngừng leflunomide và thực hiện quy trình loại bỏ thuốc.

Không biết liệu leflunomide có xuất hiện trong sữa mẹ hay không, tuy nhiên nhiều loại thuốc được thải vào sữa mẹ. Leflunomide không nên được sử dụng cho phụ nữ cho con bú do nguy cơ tác dụng phụ nghiêm trọng đối với trẻ sơ sinh. Quyết định tiếp tục cho con bú hoặc bắt đầu điều trị leflunomide nên được đưa ra dựa trên tầm quan trọng của việc điều trị đối với người mẹ.

Những điều khác bạn cần biết về leflunomide:

• Uống leflunomide đúng theo chỉ định của bác sĩ.
• Bạn sẽ cần xét nghiệm định kỳ trong suốt quá trình điều trị với leflunomide. Đừng bỏ lỡ các cuộc hẹn.
• Thông báo ngay cho bác sĩ nếu bạn gặp phải:
  • Mọi phản ứng da.
  • Các triệu chứng tổn thương gan như đau bụng, vàng da, hoặc mệt mỏi bất thường.
  • Triệu chứng khởi phát hoặc làm trầm trọng thêm bệnh lý phổi như ho hoặc khó thở.
  • Các triệu chứng suy giảm miễn dịch và suy tủy xương như dễ bị bầm tím hoặc chảy máu, nhiễm trùng tái phát, sốt, nhợt nhạt hoặc mệt mỏi bất thường.
  • Các triệu chứng của bệnh thần kinh ngoại vi như tê, đau hoặc ngứa ran ở tay chân.
• Không sử dụng vắc xin sống trong quá trình điều trị với leflunomide.
• Lưu trữ thuốc an toàn, xa tầm tay trẻ em.
• Trong trường hợp quá liều, hãy tìm sự trợ giúp y tế hoặc liên hệ với Trung tâm chống độc.

Tổng kết:

Leflunomide là một thuốc ức chế miễn dịch được sử dụng trong điều trị viêm khớp dạng thấp (RA) hoạt động. Không sử dụng leflunomide cho phụ nữ mang thai vì có thể gây hại cho thai nhi. Các tác dụng phụ phổ biến của leflunomide bao gồm tiêu chảy, buồn nôn, nôn, khó tiêu (dyspepsia), đau bụng, đau tiêu hóa, loét miệng, viêm lợi (gingivitis), viêm miệng (stomatitis), sưng tuyến nước bọt, khô miệng (xerostomia), nhiễm nấm Candida trong miệng (moniliasis/candidiasis), viêm dạ dày ruột, viêm thực quản (esophagitis), viêm dạ dày (gastritis), viêm ruột (colitis), đầy hơi (flatulence), táo bón, phân đen có mùi (melena), mất cảm giác thèm ăn (anorexia), và các tác dụng phụ khác.