Thuốc Everolimus

Tên gốc: Everolimus
Tên thương hiệu: Afinitor, Afinitor Disperz, Zortress
Lớp thuốc: Thuốc chống ung thư, Ức chế kinase mTOR

Everolimus là gì và dùng để làm gì?

Everolimus là một loại thuốc được sử dụng trong điều trị một số loại u lành tính và ung thư giai đoạn tiến triển, cũng như để ngăn ngừa sự thải ghép sau khi cấy ghép cơ quan rắn.

Trong điều trị u và ung thư, everolimus ngăn ngừa sự phát triển và sinh sản của tế bào cũng như sự phát triển của các mạch máu mới trong môi trường vi mô của u. Everolimus là một thuốc ức chế miễn dịch giúp ngăn ngừa sự thải ghép bằng cách ức chế sự kích hoạt và sinh sản của tế bào miễn dịch.

Everolimus là một dẫn xuất của rapamycin, một loại thuốc macrolide khác có tính chất chống u và ức chế miễn dịch, và hoạt động tương tự. Everolimus hoạt động bằng cách ức chế hoạt động của một protein gọi là mTOR (mammalian target of rapamycin), một protein liên quan đến nhiều chức năng của tế bào, bao gồm phân chia và sinh tồn của tế bào. Một số loại u và ung thư phát triển do hoạt động mTOR không được điều chỉnh và việc chặn đường mTOR giúp kiểm soát sự sinh sản của tế bào u, cũng như các tế bào miễn dịch loại T và B.

Everolimus hoạt động theo các cơ chế sau:

• Liên kết với protein FK binding protein-12 (FKBP-12), một protein trong tế bào, tạo thành một phức hợp ức chế hoạt động mTOR và sự sinh sản tế bào.
• Giảm hoạt động của kinase ribosome S6 (S6k1) và protein liên kết yếu tố khởi đầu 4E (4E-BP1), các yếu tố tác động downstream của mTOR, và giảm tổng hợp protein.
• Giảm sự phát triển của mạch máu mới (angiogenesis) trong môi trường u bằng cách ức chế yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF) và yếu tố gây thiếu oxy (HIF-1).
• Giảm sự phát triển của các khối u mỡ (lipomas), do rối loạn mTOR.
• Ức chế sự kích hoạt và sinh sản của các tế bào miễn dịch T và B lymphocyte, ngăn chúng tấn công các cơ quan ghép và gây thải ghép.

Các thương hiệu Afinitor và Afinitor Disperz của everolimus được sử dụng trong điều trị một số loại ung thư di căn và hội chứng u sợi dạng bì, một rối loạn di truyền hiếm gặp gây ra sự phát triển của các u lành tính ở các cơ quan như não, thận, tim, phổi, mắt và da. Thương hiệu Zortress của everolimus được sử dụng để ngăn ngừa thải ghép cơ quan. Các thương hiệu này không thể thay thế cho nhau. Các chỉ định của everolimus bao gồm:

FDA-chấp thuận:

Người lớn:

• Afinitor
  • Ung thư vú dương tính với thụ thể hormone, âm tính với HER2
  • U neuroendocrine tiến triển giai đoạn muộn xuất phát từ tụy
  • Ung thư thận tế bào biểu mô giai đoạn tiến triển
  • U angiomyolipoma thận liên quan đến hội chứng u sợi dạng bì (TSC)
• Zortress
  • Ngăn ngừa sự thải ghép thận
  • Ngăn ngừa sự thải ghép gan

Người lớn và Trẻ em:

• Afinitor và Afinitor Disperz
  • U subependymal giant cell astrocytoma (SEGA) liên quan đến hội chứng u sợi dạng bì (TSC)
• Afinitor Disperz
  • Cơn động kinh khởi phát một phần liên quan đến hội chứng u sợi dạng bì (TSC)

Chỉ định ngoài nhãn (Off-label):

Người lớn:

• U carcinoid tiến triển, tái phát
• U lympho Hodgkin tái phát hoặc không đáp ứng
• Thymoma và ung thư biểu mô tuyến ức giai đoạn tiến triển, không đáp ứng
• Macroglobulinemia Waldenstrom tái phát hoặc không đáp ứng
• Zortress
  • Cấy ghép phổi
  • Cấy ghép tim

Cảnh báo

Không được sử dụng everolimus cho bệnh nhân có dị ứng với everolimus, sirolimus, các dẫn xuất rapamycin khác, hoặc bất kỳ thành phần nào của công thức everolimus.

Cảnh báo đặc biệt đối với thương hiệu Zortress của everolimus bao gồm:

• Chỉ các bác sĩ có kinh nghiệm trong liệu pháp ức chế miễn dịch và quản lý bệnh nhân ghép tạng mới được phép kê đơn Zortress. Bệnh nhân cần được quản lý tại các cơ sở có đầy đủ tài nguyên y tế.
• Ức chế miễn dịch có thể làm tăng nguy cơ nhiễm trùng và phát triển các bệnh ác tính như lymphoma và ung thư da. Cần tránh tiếp xúc kéo dài với ánh sáng tia cực tím hoặc ánh sáng mặt trời.
• Sử dụng cyclosporine kết hợp với Zortress có thể làm tăng nguy cơ độc tính thận (nephrotoxicity và proteinuria). Giảm liều cyclosporine để ngăn ngừa độc tính thận và theo dõi chức năng thận của bệnh nhân.
• Đã có báo cáo về tỷ lệ mắc chứng tắc nghẽn huyết khối (thrombosis) trong các mạch máu ở thận và gan, có thể dẫn đến mất ghép.
• Sử dụng đồng thời cyclosporine và Zortress có thể làm tăng nguy cơ bệnh lý vi mạch huyết khối / purpura huyết khối giảm tiểu cầu / hội chứng urê huyết ly giải. Theo dõi các chỉ số huyết học của bệnh nhân.
• Zortress không được khuyến cáo sử dụng cho bệnh nhân ghép tim do nguy cơ nhiễm trùng nghiêm trọng và tỷ lệ tử vong cao.
• Không sử dụng Zortress sớm hơn 30 ngày sau khi ghép gan.
• Zortress có thể làm tăng nguy cơ mắc bệnh tiểu đường mới, cần theo dõi mức đường huyết ở bệnh nhân.
• Bệnh nhân nhận thuốc ức chế miễn dịch, bao gồm everolimus, có nguy cơ cao mắc các bệnh nhiễm trùng cơ hội, bao gồm nhiễm virus polyoma, với các kết quả nghiêm trọng và đôi khi là tử vong. Nhiễm virus BK có thể ảnh hưởng đến thận và dẫn đến mất ghép. Cần giảm ức chế miễn dịch ở bệnh nhân bị viêm thận liên quan đến virus BK.
• Everolimus có thể gây viêm phổi không nhiễm trùng và bệnh lý phổi kẽ. Theo dõi bệnh nhân về các triệu chứng và ngừng hoặc ngừng thuốc tùy theo mức độ nghiêm trọng, và điều trị thích hợp.
• Everolimus làm tăng nguy cơ nhiễm trùng. Theo dõi bệnh nhân về các triệu chứng và ngừng thuốc tùy theo mức độ nghiêm trọng, và điều trị nhiễm trùng kịp thời. Điều trị các nhiễm trùng có sẵn trước khi bắt đầu điều trị với everolimus. Dự phòng kháng sinh cho viêm phổi do Pneumocystis jiroveci (carinii) và viêm do cytomegalovirus (CMV) được khuyến nghị ở bệnh nhân ghép tạng.
• Bệnh nhân sử dụng thuốc ức chế men chuyển angiotensin (ACE) có nguy cơ cao phát triển phù mạch. Ngừng sử dụng everolimus vĩnh viễn nếu bệnh nhân phát triển phù mạch.
• Ngừng sử dụng vĩnh viễn everolimus trong trường hợp phản ứng quá mẫn nghiêm trọng, có thể bao gồm phản vệ, khó thở (dyspnea) và phù mạch.
• Điều trị bằng everolimus có thể gây viêm miệng (stomatitis) và loét miệng. Sử dụng nước súc miệng dexamethasone không cồn khi bắt đầu điều trị với everolimus.
• Đã có báo cáo về suy thận ở một số bệnh nhân. Đánh giá chức năng thận trước khi điều trị và theo dõi hàng năm sau đó. Bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ suy thận cần được theo dõi ít nhất mỗi 6 tháng. Cẩn thận khi sử dụng đồng thời với các thuốc có thể gây độc thận.
• Everolimus có thể làm chậm quá trình lành vết thương và làm tăng các biến chứng liên quan đến vết thương. Theo dõi bệnh nhân và điều trị kịp thời.
• Everolimus có thể gây tích tụ dịch toàn thân bao gồm phù ngoại vi, tràn dịch màng ngoài tim và phổi, và cổ trướng.
• Theo dõi bệnh nhân cao tuổi về các phản ứng phụ và điều chỉnh liều dùng.
• Điều trị bằng everolimus có thể dẫn đến tăng đường huyết, tăng cholesterol, và tăng triglyceride. Đánh giá mức glucose và lipid của bệnh nhân trước khi bắt đầu điều trị và theo dõi định kỳ sau đó. Ngừng sử dụng vĩnh viễn everolimus nếu mức glucose và lipid tăng quá mức không chấp nhận được.
• Đã có báo cáo về ức chế tủy xương với thiếu máu, lymphopenia, neutropenia và giảm tiểu cầu. Theo dõi chặt chẽ công thức máu và ngừng hoặc ngừng thuốc tùy theo mức độ nghiêm trọng.
• Không tiêm vaccine sống cho bệnh nhân đang sử dụng everolimus, vì có nguy cơ nhiễm trùng cao và phản ứng miễn dịch giảm khi tiêm vaccine. Hoàn thành các vaccine trẻ em thông thường trước khi bắt đầu điều trị.
• Không sử dụng everolimus cho phụ nữ có thai, vì nó có thể gây hại cho thai nhi.
• Khuyên phụ nữ có khả năng mang thai và nam giới có bạn tình nữ thực hiện biện pháp tránh thai hiệu quả trong suốt quá trình điều trị và trong 4 tuần sau liều cuối cùng.
• Nếu mang thai xảy ra trong khi điều trị, thông báo cho bệnh nhân về những nguy cơ đối với thai nhi.
• Everolimus có thể gây rối loạn chu kỳ kinh nguyệt ở nữ giới và gây ra các vấn đề sinh lý ở nam giới.
• Theo dõi nồng độ máu của everolimus nếu dùng đồng thời với các chất ức chế hoặc cảm ứng mạnh của cytochrome P450 3A4 (CYP3A4), enzyme chuyển hóa thuốc. Các chất này có thể làm tăng hoặc giảm nồng độ thuốc.
• Khuyên bệnh nhân tránh ăn bưởi và uống nước bưởi trong quá trình điều trị với everolimus. Bưởi ức chế CYP3A4 và P-glycoprotein (P-gp), có thể làm tăng nồng độ thuốc.
• Không sử dụng everolimus cho bệnh nhân có các vấn đề di truyền hiếm gặp như không dung nạp galactose, thiếu lactase Lapp hoặc kém hấp thu glucose-galactose, vì có thể gây tiêu chảy và kém hấp thu.

Tác dụng phụ của everolimus

Các tác dụng phụ phổ biến của everolimus bao gồm:

• Viêm miệng (stomatitis)
• Táo bón
• Tiêu chảy
• Buồn nôn
• Nôn mửa
• Mất cảm giác thèm ăn (chán ăn)
• Rối loạn vị giác (dysgeusia)
• Phản ứng dị ứng nghiêm trọng
• Nhiễm trùng
• Mệt mỏi
• Yếu đuối (asthenia)
• Sốt (pyrexia)
• Đau đầu
• Ho
• Khó thở (dyspnea)
• Viêm phổi (pneumonitis)
• Phát ban
• Khô da
• Ngứa (pruritus)
• Ức chế tủy xương (myelosuppression)
• Thiếu máu (anemia)
• Giảm số lượng tế bào lympho
• Giảm huyết sắc tố
• Phù ngoại vi
• Chảy máu mũi (epistaxis)
• Tăng đường huyết
• Rối loạn chu kỳ kinh nguyệt
• Cản trở quá trình lành vết thương
• Suy thận
• Chảy máu
• Tăng huyết áp (tăng huyết áp), bao gồm cơn tăng huyết áp nguy kịch
• Suy tim sung huyết
• Nhịp tim nhanh (tachycardia)

Các tác dụng phụ ít gặp của everolimus bao gồm:

• Sưng dưới da và niêm mạc (phù mạch)
• Phù do tích tụ dịch bạch huyết (lymphedema)
• Tích tụ dịch trong ổ bụng (ascites)
• Viêm lợi (gingivitis)
• Viêm túi mật (cholecystitis)
• Sỏi mật (cholelithiasis)
• Hẹp (stenosis) ống mật
• Viêm tụy (pancreatitis)
• Viêm dạ dày (gastritis)
• Thoát vị bụng
• Cục máu đông trong tĩnh mạch (huyết khối tĩnh mạch sâu/DVT)
• Biến cố huyết khối động mạch
• Cục máu đông trong phổi (thuyên tắc phổi)
• Viêm tĩnh mạch (viêm tĩnh mạch)
• Vết bầm tím (ecchymosis)
• Cục máu đông nhỏ trong các mạch máu nhỏ (thrombotic microangiopathy)
• Hạ huyết áp (hypotension)
• Suy tim có tăng huyết áp phổi
• U mạch thận với hội chứng phình động mạch thận trong bệnh lý xơ cứng rải rác
• Tăng mức creatinine trong máu
• Tiểu đêm (nocturia)
• U nang buồng trứng
• Vô sinh nam
• Tuyến giáp hoạt động kém (hypothyroidism)
• Thoái hóa khớp (osteoarthritis)
• Rối loạn phản xạ thần kinh tự động (RSD)
• Mức kali trong máu thấp (hypokalemia)
• Mức magiê trong máu thấp (hypomagnesemia)
• Nhiễm cytomegalovirus
• Nhiễm trùng huyết và sốc nhiễm trùng
• Nhạy cảm với tia xạ và hội chứng nhớ lại tia xạ, phản ứng viêm với một số thuốc điều trị ung thư khi sử dụng sau khi xạ trị

Gọi bác sĩ ngay nếu bạn gặp bất kỳ triệu chứng hoặc tác dụng phụ nghiêm trọng nào trong khi sử dụng thuốc này:

• Triệu chứng tim nghiêm trọng bao gồm nhịp tim nhanh hoặc đập mạnh, cảm giác lướt trong ngực, khó thở và chóng mặt đột ngột;
• Đau đầu nghiêm trọng, bối rối, nói lắp, yếu đuối nghiêm trọng, nôn mửa, mất phối hợp, cảm giác không vững vàng;
• Phản ứng nghiêm trọng với hệ thần kinh với các cơ bị cứng nghiêm trọng, sốt cao, đổ mồ hôi, bối rối, nhịp tim nhanh hoặc không đều, run và cảm giác như bạn sắp ngất;
• Triệu chứng mắt nghiêm trọng bao gồm mờ mắt, nhìn hầm, đau hoặc sưng mắt, hoặc nhìn thấy quầng sáng xung quanh ánh sáng.

Đây không phải là danh sách đầy đủ tất cả các tác dụng phụ hoặc phản ứng có hại có thể xảy ra khi sử dụng thuốc này. Hãy gọi bác sĩ để được tư vấn về các tác dụng phụ nghiêm trọng hoặc phản ứng có hại.

Liều lượng của Everolimus

Viên nén (Afinitor):

• 2.5 mg
• 5 mg
• 7.5 mg
• 10 mg

Viên nén dùng cho hỗn dịch uống (Afinitor Disperz):

• 2 mg
• 3 mg
• 5 mg

Viên nén (Zortress):

• 0.25 mg
• 0.5 mg
• 0.75 mg
• 1 mg

Người lớn:

Ung thư vú

Chỉ dùng Afinitor
Chỉ định cho phụ nữ sau mãn kinh với ung thư vú giai đoạn tiến triển, thụ thể hormone dương tính, HER2 âm tính, kết hợp với exemestane sau khi điều trị bằng letrozole hoặc anastrozole không hiệu quả.

• Liều khởi đầu: 10 mg uống một lần mỗi ngày, có thể dùng với hoặc không với thức ăn; tiếp tục cho đến khi bệnh tiến triển hoặc có độc tính không thể chấp nhận được (xem “Điều chỉnh liều”).

Ung thư tế bào thận

Chỉ dùng Afinitor
Chỉ định cho ung thư tế bào thận (RCC) giai đoạn tiến triển sau khi thất bại với sunitinib hoặc sorafenib.

• Liều khởi đầu: 10 mg uống một lần mỗi ngày, có thể dùng với hoặc không với thức ăn; tiếp tục cho đến khi bệnh tiến triển hoặc có độc tính không thể chấp nhận được (xem “Điều chỉnh liều”).

U thần kinh nội tiết tiến triển

Chỉ dùng Afinitor
Chỉ định cho u thần kinh nội tiết tiến triển (PNET) ở tuyến tụy không thể phẫu thuật hoặc di căn; cũng chỉ định cho các u thần kinh nội tiết không chức năng, phân biệt tốt của hệ tiêu hóa (GI) hoặc phổi.

• Liều khởi đầu: 10 mg uống một lần mỗi ngày, có thể dùng với hoặc không với thức ăn; tiếp tục cho đến khi bệnh tiến triển hoặc có độc tính không thể chấp nhận được (xem “Điều chỉnh liều”).

U mạch thận (Angiomyolipoma thận)

Chỉ dùng Afinitor
Chỉ định điều trị u thận không phải ung thư (angiomyolipoma) với hội chứng xơ cứng rải rác (TSC) ở bệnh nhân không cần phẫu thuật ngay.

• Liều khởi đầu: 10 mg uống một lần mỗi ngày, có thể dùng với hoặc không với thức ăn; tiếp tục cho đến khi bệnh tiến triển hoặc có độc tính không thể chấp nhận được (xem “Điều chỉnh liều”).

U Astrocytoma tế bào khổng lồ dưới màng tủy (SEGA)

Chỉ dùng Afinitor và Afinitor Disperz
Chỉ định cho bệnh nhân TSC điều trị SEGA cần can thiệp điều trị nhưng không thể phẫu thuật chữa trị.

• Liều khởi đầu: 4.5 mg/m² uống một lần mỗi ngày, có thể dùng với hoặc không với thức ăn; tiếp tục cho đến khi bệnh tiến triển hoặc có độc tính không thể chấp nhận được (xem “Điều chỉnh liều”).

Co giật khởi phát từng phần

Chỉ dùng Afinitor Disperz
Chỉ định bổ sung điều trị cho bệnh nhân bị co giật khởi phát từng phần do TSC.

• Liều khởi đầu: 5 mg/m² uống một lần mỗi ngày, có thể dùng với hoặc không với thức ăn; tiếp tục cho đến khi bệnh tiến triển hoặc có độc tính không thể chấp nhận được (xem “Điều chỉnh liều”).

Từ chối ghép thận

Chỉ dùng Zortress
Chỉ định phòng ngừa từ chối cơ quan ghép cho bệnh nhân có nguy cơ miễn dịch thấp hoặc trung bình.

• Liều khởi đầu: 0.75 mg uống mỗi 12 giờ, điều chỉnh liều duy trì để đạt nồng độ máu toàn thân từ 3-8 ng/mL. Bắt đầu prednisone uống khi thuốc uống được dung nạp, giảm liều steroid dần tùy theo tình trạng lâm sàng của bệnh nhân và chức năng ghép.
• Dùng càng sớm càng tốt sau khi ghép thận.

Từ chối ghép gan

Chỉ dùng Zortress
Chỉ định phòng ngừa từ chối ghép gan cho bệnh nhân ghép gan trưởng thành kết hợp với liều thấp tacrolimus và corticosteroids.

• Liều khởi đầu (30 ngày sau ghép): 1 mg uống mỗi 12 giờ, điều chỉnh liều duy trì để đạt nồng độ máu toàn thân từ 3-5 ng/mL sau 3 tuần và duy trì đến 12 tháng.
• Không dùng cho đến ít nhất 30 ngày sau ghép gan (sử dụng sớm liên quan đến huyết khối động mạch gan, mất ghép và tử vong).

Điều chỉnh liều:

Sử dụng phối hợp với các chất ức chế P-gp và CYP3A4 mạnh

• Tránh sử dụng đồng thời với các chất ức chế P-gp và CYP3A4 mạnh.
• Tránh ăn bưởi và uống nước ép bưởi.
• Đối với ung thư vú, NET, RCC và angiomyolipoma thận liên quan đến TSC: Giảm liều xuống 2.5 mg một lần mỗi ngày; có thể tăng liều lên 5 mg nếu dung nạp tốt.
• Đối với SEGA và co giật khởi phát từng phần do TSC: Giảm liều hàng ngày xuống 50%; chuyển sang uống cách ngày nếu liều giảm thấp hơn mức tối thiểu có sẵn.
• Đánh giá nồng độ thuốc trong máu khi bắt đầu và ngừng dùng chất ức chế.

Sử dụng phối hợp với các chất cảm ứng P-gp và CYP3A4 mạnh

• Tránh sử dụng đồng thời với St. John’s Wort.
• Đối với ung thư vú, NET, RCC, và angiomyolipoma thận liên quan đến TSC: Tránh sử dụng đồng thời khi có lựa chọn thay thế; nếu không thể tránh, tăng gấp đôi liều hàng ngày 5 mg hoặc liều thấp hơn.
• Đối với SEGA và co giật khởi phát từng phần do TSC: Tăng gấp đôi liều hàng ngày 5 mg hoặc liều thấp hơn.

Viêm phổi không nhiễm trùng (Pneumonitis)

• Cấp độ 1: Không cần điều chỉnh liều; bắt đầu giám sát thích hợp.
• Cấp độ 2: Ngừng điều trị cho đến khi triệu chứng giảm xuống cấp độ 1 hoặc thấp hơn; bắt đầu lại với 50% liều trước đó; ngừng điều trị vĩnh viễn nếu độc tính không giảm hoặc không cải thiện sau 4 tuần.
• Cấp độ 3: Ngừng điều trị cho đến khi triệu chứng giảm xuống cấp độ 1 hoặc thấp hơn; bắt đầu lại với 50% liều trước đó; chuyển sang uống cách ngày nếu liều giảm thấp hơn mức tối thiểu có sẵn; nếu độc tính tái phát ở cấp độ 3, ngừng điều trị vĩnh viễn.
• Cấp độ 4: Ngừng điều trị vĩnh viễn.

Stomatitis

Quản lý bằng các phương pháp giảm đau miệng tại chỗ (ví dụ: benzocaine, butyl aminobenzoate, tetracaine hydrochloride, menthol hoặc phenol), có thể kèm corticosteroid tại chỗ (ví dụ: triamcinolone oral paste).
Tránh sử dụng các tác nhân chứa cồn, hydrogen peroxide, iodine và các dẫn xuất từ cây thyme trong việc điều trị viêm miệng vì chúng có thể làm tình trạng loét miệng trở nên nặng hơn.

Cấp độ 1: Không cần điều chỉnh liều; quản lý bằng nước súc miệng không cồn hoặc nước muối (0.9%) nhiều lần trong ngày.
Cấp độ 2: Ngừng thuốc cho đến khi cải thiện xuống cấp độ 1 hoặc thấp hơn; tiếp tục dùng liều cũ; nếu tái phát cấp độ 2, ngừng cho đến khi cải thiện xuống cấp độ 1 hoặc thấp hơn; tiếp tục với 50% liều trước đó; chuyển sang dùng cách ngày nếu liều giảm thấp hơn mức thấp nhất có sẵn.
Cấp độ 3: Ngừng thuốc cho đến khi cải thiện xuống cấp độ 1 hoặc thấp hơn; tiếp tục với liều cũ; tiếp tục với 50% liều trước đó; chuyển sang dùng cách ngày nếu liều giảm thấp hơn mức thấp nhất có sẵn.
Cấp độ 4: Ngừng thuốc vĩnh viễn.

Các độc tính không huyết học khác

Cấp độ 1: Không cần điều chỉnh liều.
Cấp độ 2:

• Nếu độc tính không thể chịu đựng được, ngừng thuốc cho đến khi cải thiện xuống cấp độ 1 hoặc thấp hơn; tiếp tục với liều cũ.
• Nếu tái phát cấp độ 2, ngừng cho đến khi cải thiện xuống cấp độ 1 hoặc thấp hơn; tiếp tục với 50% liều trước đó; chuyển sang dùng cách ngày nếu liều giảm thấp hơn mức thấp nhất có sẵn.
  Cấp độ 3:
• Ngừng thuốc cho đến khi cải thiện xuống cấp độ 1 hoặc thấp hơn; tiếp tục với liều cũ; có thể tiếp tục với 50% liều trước đó; chuyển sang dùng cách ngày nếu liều giảm thấp hơn mức thấp nhất có sẵn.
• Nếu tái phát cấp độ 3, ngừng thuốc vĩnh viễn.
  Cấp độ 4: Ngừng thuốc vĩnh viễn.

Các sự kiện chuyển hóa (ví dụ: tăng đường huyết, rối loạn lipid)

Cấp độ 1 hoặc 2: Không cần điều chỉnh liều.
Cấp độ 3: Ngừng thuốc cho đến khi cải thiện xuống cấp độ 2 hoặc thấp hơn; tiếp tục với liều cũ; tiếp tục với 50% liều trước đó; chuyển sang dùng cách ngày nếu liều giảm thấp hơn mức thấp nhất có sẵn.
Cấp độ 4: Ngừng điều trị.

Giảm tiểu cầu

Cấp độ 1 (dưới 75,000/mm³): Không cần điều chỉnh liều.
Cấp độ 2 (50,000-75,000/mm³): Ngừng thuốc cho đến khi hồi phục về cấp độ 1 hoặc thấp hơn; tiếp tục điều trị với liều cũ.
Cấp độ 3 hoặc 4 (dưới 50,000/mm³): Ngừng thuốc cho đến khi hồi phục về cấp độ 1 hoặc thấp hơn; tiếp tục với 50% liều trước đó; chuyển sang dùng cách ngày nếu liều giảm thấp hơn mức thấp nhất có sẵn.

Giảm bạch cầu trung tính

Cấp độ 1 hoặc 2 (1,000-1,500/mm³): Không cần điều chỉnh liều.
Cấp độ 3 (500-1,000/mm³): Ngừng thuốc cho đến khi hồi phục về cấp độ 2 hoặc thấp hơn; tiếp tục điều trị với liều cũ.
Cấp độ 4 (dưới 500/mm³): Ngừng thuốc cho đến khi hồi phục về cấp độ 2 hoặc thấp hơn; tiếp tục với 50% liều trước đó; chuyển sang dùng cách ngày nếu liều giảm thấp hơn mức thấp nhất có sẵn.

Giảm bạch cầu trung tính có sốt

Cấp độ 3 (ANC dưới 1,000/mm³ với nhiệt độ đơn lẻ trên 38.3ºC hoặc nhiệt độ duy trì trên 38ºC trong hơn 1 giờ): Ngừng thuốc cho đến khi hồi phục về cấp độ 2 hoặc thấp hơn và không còn sốt; tiếp tục với 50% liều trước đó; chuyển sang dùng cách ngày nếu liều giảm thấp hơn mức thấp nhất có sẵn.
Cấp độ 4 (hậu quả đe dọa tính mạng): Ngừng thuốc vĩnh viễn.

Giám sát thuốc và điều chỉnh liều

Điều chỉnh liều để đạt được nồng độ dưới ngưỡng từ 5-15 ng/mL trong máu toàn phần.
Giám sát nồng độ thuốc trong máu toàn phần của everolimus.
Điều chỉnh liều bằng cách sử dụng công thức sau:

• Liều mới = Liều hiện tại × (nồng độ mục tiêu chia cho nồng độ hiện tại); không vượt quá mức tăng 5 mg/liều.

Thời gian giám sát thuốc khuyến nghị:

• Khi bắt đầu, thay đổi và chuyển đổi giữa Afinitor và Afinitor Disperz: 1-2 tuần.
• Khi bắt đầu hoặc ngừng P-gp và chất ức chế CYP3A vừa phải, P-gp và chất cảm ứng CYP3A mạnh, thay đổi chức năng gan: 2 tuần.
• Liều ổn định với thay đổi diện tích bề mặt cơ thể (BSA): Mỗi 3-6 tháng.
• Liều ổn định với BSA ổn định: Mỗi 6-12 tháng.

Suy thận

Chưa có nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân có chức năng thận giảm.

Suy gan (Ung thư vú, NET, RCC và Angiomyolipoma thận liên quan đến TSC)

Nhẹ (Class A của Child-Pugh): Giảm liều xuống 7.5 mg mỗi ngày một lần; có thể giảm thêm xuống 5 mg mỗi ngày nếu không dung nạp tốt.
Vừa (Class B của Child-Pugh): Giảm liều xuống 5 mg mỗi ngày một lần; có thể giảm thêm xuống 2.5 mg mỗi ngày nếu không dung nạp tốt.
Nặng (Class C của Child-Pugh): Giảm liều xuống 2.5 mg mỗi ngày một lần; chỉ dùng nếu lợi ích mong muốn vượt trội hơn rủi ro; không vượt quá 2.5 mg mỗi ngày.
Điều chỉnh liều nếu tình trạng thay đổi trong quá trình điều trị.

Suy gan (TSC liên quan đến SEGA và co giật khởi phát từng phần)

Nhẹ đến vừa (Class A hoặc B của Child-Pugh): Không cần điều chỉnh liều.
Nặng (Class C của Child-Pugh): 2.5 mg/m²: uống mỗi ngày một lần.

Suy gan (Zortress)

Nhẹ (Class A của Child-Pugh): Giảm liều ban đầu xuống 1/3 so với liều hàng ngày đề xuất.
Vừa đến nặng (Class B hoặc C của Child-Pugh): Giảm liều ban đầu xuống 1/2 so với liều hàng ngày đề xuất.
Điều chỉnh thêm liều và/hoặc điều chỉnh liều tùy theo nồng độ máu toàn phần của everolimus nếu nồng độ không nằm trong phạm vi nồng độ mục tiêu 3-8 ng/mL.

Giám sát thuốc và điều chỉnh liều (Zortress)

Điều chỉnh liều tối ưu dựa trên nồng độ dưới ngưỡng đo được 4-5 ngày sau khi thay đổi liều.
Phạm vi nồng độ điều trị khuyến nghị là 3-8 ng/mL, dựa trên phương pháp LC/MS/MS.
Nồng độ dưới 3 ng/mL: Gấp đôi tổng liều mỗi ngày với các viên có sẵn (ví dụ: 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg).
Nồng độ trên 8 ng/mL sau 2 lần đo liên tiếp: Giảm liều xuống 0.25 mg hai lần mỗi ngày.

Lưu ý khi dùng thuốc

Không kết hợp hai dạng liều (Afinitor và Afinitor Disperz) để đạt được liều mong muốn; sử dụng một dạng liều hoặc dạng kia.

Chỉ dùng Zortress:
Giới hạn sử dụng:

• An toàn và hiệu quả chưa được xác định ở bệnh nhân ghép thận có nguy cơ miễn dịch cao và người nhận các cơ quan ghép ngoài thận hoặc gan.
• An toàn và hiệu quả chưa được xác định ở bệnh nhân dưới 18 tuổi.

Người cao tuổi

Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên về ung thư vú thụ thể hormone dương tính, HER2 âm tính giai đoạn muộn, không có sự khác biệt rõ rệt về an toàn hoặc hiệu quả giữa nhóm bệnh nhân cao tuổi và nhóm bệnh nhân trẻ hơn trong các thử nghiệm lâm sàng.

Trẻ em

U tế bào khổng lồ dưới niêm mạc

Afinitor và Afinitor Disperz

Chỉ định cho bệnh nhân nhi (từ 1 tuổi trở lên) có hội chứng Tuberous Sclerosis Complex (TSC) để điều trị u tế bào khổng lồ dưới niêm mạc (SEGA) cần can thiệp điều trị nhưng không thể phẫu thuật cắt bỏ hoàn toàn.
Trẻ em dưới 1 tuổi: Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả.
Trẻ em từ 1 tuổi trở lên:

• Liều ban đầu dựa trên diện tích bề mặt cơ thể và sau đó điều chỉnh liều để đạt được nồng độ dưới ngưỡng từ 5-15 ng/mL.
• Liều ban đầu là 4.5 mg/m² uống mỗi ngày một lần, có thể uống cùng hoặc không cùng với thức ăn; tiếp tục cho đến khi bệnh tiến triển hoặc có độc tính không thể chấp nhận được

Co giật khởi phát từng phần

Chỉ dùng cho Afinitor Disperz

Chỉ định: Điều trị bổ trợ cho bệnh nhân nhi (từ 2 tuổi trở lên) bị co giật khởi phát từng phần liên quan đến hội chứng Tuberous Sclerosis Complex (TSC).

Trẻ em dưới 2 tuổi: Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả.

Trẻ em từ 2 tuổi trở lên

• Liều khởi đầu: 5 mg/m² uống mỗi ngày một lần, có thể dùng cùng hoặc không cùng với thức ăn; tiếp tục điều trị cho đến khi bệnh tiến triển hoặc có độc tính không thể chấp nhận được (xem điều chỉnh liều).

Điều chỉnh liều

Kết hợp với các chất ức chế P-gp và CYP3A4

• Tránh: Sử dụng đồng thời với các chất ức chế P-gp mạnh và CYP3A4 mạnh.
• Tránh: Dùng bưởi và nước ép bưởi.
• TSC liên quan đến SEGA và co giật khởi phát từng phần:
  Giảm liều hàng ngày xuống 50%; chuyển sang dùng cách ngày nếu liều giảm xuống dưới mức thấp nhất có sẵn.
  Quay lại liều đã sử dụng trước khi bắt đầu dùng chất ức chế, sau khi ngừng chất ức chế trong 3 ngày.
  Đánh giá nồng độ thuốc ở đáy khi bắt đầu và ngừng chất ức chế.

Kết hợp với các chất cảm ứng P-gp và CYP3A4

• Tránh: Sử dụng đồng thời với St John’s Wort.
• TSC liên quan đến SEGA và co giật khởi phát từng phần:
  Tăng gấp đôi liều hàng ngày, hoặc tăng theo các mức 5 mg mỗi lần; có thể cần nhiều mức tăng dần.
  Thêm một chất cảm ứng CYP3A4 mạnh cho bệnh nhân đang dùng chất cảm ứng CYP3A4 mạnh không cần thiết phải điều chỉnh thêm liều.
  Đánh giá nồng độ thuốc ở đáy khi bắt đầu và ngừng chất cảm ứng.
  Quay lại liều đã sử dụng trước khi bắt đầu chất cảm ứng, sau khi ngừng tất cả chất cảm ứng trong 5 ngày.

Giám sát thuốc và điều chỉnh liều

• Điều chỉnh liều: Tăng dần liều để đạt được nồng độ thuốc ở đáy từ 5-15 ng/mL.
• Giám sát nồng độ thuốc trong máu: Giám sát nồng độ thuốc everolimus trong máu toàn phần.
• Công thức điều chỉnh liều: Liều mới = Liều hiện tại × (nồng độ mục tiêu chia cho nồng độ hiện tại); không vượt quá mức tăng 5 mg/liều.

Thời gian giám sát thuốc khuyến nghị:

• Khi bắt đầu, thay đổi và chuyển đổi giữa Afinitor và Afinitor Disperz: 1-2 tuần.
• Khi bắt đầu hoặc ngừng P-gp và chất ức chế CYP3A vừa phải, P-gp và chất cảm ứng CYP3A mạnh, thay đổi chức năng gan: 2 tuần.
• Liều ổn định với thay đổi diện tích bề mặt cơ thể (BSA): Mỗi 3-6 tháng.
• Liều ổn định với BSA ổn định: Mỗi 6-12 tháng.

Các yếu tố cần xem xét khi dùng thuốc

• Không kết hợp hai dạng liều (Afinitor và Afinitor Disperz) để đạt được liều mong muốn; sử dụng một dạng liều hoặc dạng kia.

Quá liều

• Kinh nghiệm quá liều của everolimus ở người rất hạn chế.
• Các nghiên cứu động vật cho thấy khả năng độc tính cấp tính thấp của everolimus và không có trường hợp tử vong hoặc độc tính nghiêm trọng. Quá liều có thể được điều trị bằng chăm sóc hỗ trợ và điều trị triệu chứng.

Tương tác thuốc

Thông báo cho bác sĩ về tất cả các thuốc bạn đang sử dụng, để bác sĩ có thể tư vấn về các tương tác thuốc có thể xảy ra. Không bao giờ bắt đầu, ngừng đột ngột, hoặc thay đổi liều của bất kỳ thuốc nào mà không có sự chỉ định của bác sĩ.

• Everolimus không có tương tác nghiêm trọng với các thuốc khác.
• Everolimus có tương tác nghiêm trọng với ít nhất 167 loại thuốc khác.
• Everolimus có tương tác mức độ vừa phải với ít nhất 77 loại thuốc khác.
• Tương tác nhẹ của everolimus bao gồm:
  • Acetazolamide
  • Anastrozole
  • Cyclophosphamide
  • Larotrectinib

Các tương tác thuốc trên không phải là tất cả các tương tác có thể xảy ra hoặc tác dụng phụ. Để biết thêm thông tin về các tương tác thuốc, tham khảo công cụ Kiểm tra Tương tác Thuốc của RxList.

Quan trọng là luôn thông báo cho bác sĩ, dược sĩ hoặc nhân viên y tế về tất cả các thuốc kê đơn và thuốc không kê đơn bạn sử dụng, cũng như liều lượng của từng thuốc, và giữ danh sách thông tin này. Hỏi bác sĩ hoặc nhân viên y tế nếu bạn có bất kỳ câu hỏi nào về thuốc.

Mang thai và cho con bú

• Chưa có các nghiên cứu đầy đủ và kiểm soát tốt về tính an toàn của việc sử dụng everolimus trong thai kỳ. Tuy nhiên, các nghiên cứu về sinh sản ở động vật cho thấy everolimus có thể gây hại cho thai nhi nếu dùng trong thai kỳ.
• Everolimus chỉ nên sử dụng trong thai kỳ nếu lợi ích cho mẹ rõ ràng vượt trội hơn các rủi ro tiềm tàng cho thai nhi.
• Phụ nữ có khả năng mang thai và nam giới có bạn đời nữ trong độ tuổi sinh đẻ nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả.
• Everolimus có thể gây rối loạn chu kỳ kinh nguyệt ở phụ nữ và vô sinh ở nam giới.
• Không có thông tin về sự hiện diện của everolimus trong sữa mẹ, tuy nhiên, thuốc đã được bài tiết vào sữa động vật. Không có thông tin về tác động của thuốc đối với sản xuất sữa hay đối với trẻ sơ sinh bú mẹ.
• Các bà mẹ cho con bú không nên cho con bú trong khi điều trị bằng everolimus và trong 2 tuần sau liều cuối cùng của everolimus, vì có thể gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng cho trẻ bú mẹ.

Những điều bạn cần biết về Everolimus

• Sử dụng đúng theo chỉ định: Hãy uống everolimus đúng như bác sĩ đã kê đơn. Bạn cũng có thể được kê đơn một loại nước súc miệng để giảm nguy cơ loét và tổn thương miệng do điều trị. Hãy làm theo hướng dẫn sử dụng. Không thay thế các loại thương hiệu khác nhau của everolimus.
• Tránh bưởi và nước ép bưởi: Không tiêu thụ bưởi hoặc nước ép bưởi trong khi đang điều trị bằng everolimus, vì chúng có thể làm tăng nồng độ thuốc đến mức độc hại.
• Thông báo ngay cho bác sĩ nếu bạn phát hiện các triệu chứng sau:
  • Vấn đề về phổi hoặc hô hấp: Bao gồm ho mới hoặc ho nặng thêm, khó thở, đau ngực, khó thở hoặc khò khè.
  • Triệu chứng của nhiễm trùng (bao gồm tái phát viêm gan B): Như sốt, ớn lạnh, mệt mỏi, phát ban da, đau khớp và viêm khớp, buồn nôn, phân nhạt màu hoặc nước tiểu sẫm màu, mất cảm giác thèm ăn và/hoặc đau bụng.
  • Triệu chứng phản ứng quá mẫn nghiêm trọng: Có thể bao gồm phát ban, nổi mề đay, ngứa, đỏ mặt, sưng lưỡi, miệng hoặc cổ họng, khó thở hoặc khó nuốt, đau ngực hoặc chóng mặt.
  • Triệu chứng suy thận: Nếu gặp vấn đề về thận, hãy thông báo cho bác sĩ.
• Vấn đề với vết mổ: Nếu bạn nhận thấy vấn đề với vết mổ phẫu thuật của mình, như vết mổ không lành, ấm, đỏ, đau, có sưng và mủ, hoặc vết mổ bị mở ra, hãy thông báo cho bác sĩ ngay.
• Kiểm tra định kỳ: Bạn sẽ cần thực hiện các xét nghiệm định kỳ trong suốt thời gian điều trị với everolimus. Đừng bỏ lỡ các cuộc hẹn của bạn.
• Lưu trữ an toàn: Hãy bảo quản everolimus ở nơi an toàn, xa tầm tay trẻ em.
• Quá liều: Trong trường hợp quá liều, hãy tìm sự trợ giúp y tế ngay lập tức hoặc liên hệ với Trung tâm kiểm soát độc tố.

Tóm tắt

Everolimus là một loại thuốc được sử dụng để điều trị một số loại u lành tính và ung thư giai đoạn muộn, cũng như để ngăn ngừa sự từ chối khi cấy ghép các cơ quan rắn. Các tác dụng phụ phổ biến của everolimus bao gồm viêm miệng (stomatitis), táo bón, tiêu chảy, buồn nôn, nôn mửa, mất cảm giác thèm ăn (chán ăn), rối loạn vị giác (dysgeusia), phản ứng quá mẫn nghiêm trọng, nhiễm trùng, mệt mỏi, yếu (asthenia), sốt, đau đầu, ho, khó thở (dyspnea), viêm phổi (pneumonitis), phát ban, da khô, ngứa (pruritus), và nhiều triệu chứng khác.

Lưu ý: Không ăn bưởi hoặc uống nước ép bưởi trong khi điều trị bằng everolimus.