Thuốc Dabrafenib

Tên hoạt chất: dabrafenib

Tên thương mại: Tafinlar

Nhóm thuốc: Thuốc chống ung thư, Ức chế BRAF Kinase

Dabrafenib là gì và được sử dụng để làm gì?

Dabrafenib là một loại thuốc chống ung thư (thuốc chống khối u) được sử dụng để điều trị một số loại ung thư như melanoma (ung thư da), ung thư phổi và tuyến giáp, cùng với các khối u rắn. Dabrafenib có thể được sử dụng đơn độc hoặc kết hợp với trametinib, một loại thuốc chống ung thư khác, để điều trị các loại ung thư di căn có đột biến gen BRAF V600E hoặc V600K, đã được xác nhận bằng xét nghiệm được FDA phê duyệt. Trong một số trường hợp ung thư, việc điều trị kết hợp này hiệu quả hơn so với việc sử dụng từng thuốc đơn độc trong việc kiểm soát sự phát triển của ung thư cũng như sự xuất hiện của sự kháng thuốc.

Dabrafenib là một loại thuốc phân tử nhỏ có khả năng xâm nhập vào tế bào và thay đổi các cơ chế tế bào cụ thể. Dabrafenib là một chất ức chế BRAF kinase, hoạt động bằng cách ức chế các dạng đột biến của các protein (kinase) do gen BRAF mã hóa. Dabrafenib ức chế các enzyme BRAF V600E, BRAF V600K và BRAF V600D. Dabrafenib cũng ức chế các gen BRAF và CRAF (dạng hoang dại) và sự biểu hiện cũng như tín hiệu của chúng. Các enzyme BRAF (kinase) thúc đẩy sự phát triển tế bào, và sự đột biến BRAF dẫn đến sự tăng trưởng và phát triển tế bào không kiểm soát được trong các loại ung thư.

Dabrafenib được sử dụng kết hợp với trametinib để điều trị nhiều loại ung thư. Hai loại thuốc này ức chế hai kinase khác nhau trong chuỗi tín hiệu (RAS/RAF/MEK/ERK) được kích hoạt bởi các đột biến BRAF. Các nghiên cứu trong phòng thí nghiệm cho thấy việc kết hợp dabrafenib và trametinib mang lại hiệu quả chống u cao hơn và làm trì hoãn sự phát triển kháng thuốc trong tế bào ung thư, so với việc sử dụng riêng từng thuốc.

Trong ung thư đại tràng có đột biến BRAF, các tế bào ung thư phát triển khả năng kháng lại điều trị dabrafenib bằng cách kích hoạt một con đường tín hiệu khác (MAPK) do yếu tố tăng trưởng biểu bì (EGF) thúc đẩy, là một protein giúp tế bào phát triển và phân hóa. Dabrafenib không được phê duyệt để điều trị cho bệnh nhân ung thư đại tràng do có khả năng kháng nội sinh với việc ức chế BRAF. Dabrafenib không chỉ định để điều trị cho bệnh nhân có khối u rắn BRAF hoang dại.

Các chỉ định được FDA phê duyệt cho dabrafenib:

Đối với người lớn:

• Điều trị đơn độc:
  • Điều trị cho bệnh nhân melanoma không thể phẫu thuật hoặc di căn có đột biến BRAF V600E được phát hiện bằng xét nghiệm được FDA phê duyệt.
• Kết hợp với trametinib:
  • Điều trị cho bệnh nhân melanoma không thể phẫu thuật hoặc di căn có đột biến BRAF V600E hoặc V600K được phát hiện bằng xét nghiệm được FDA phê duyệt.
  • Điều trị bổ trợ cho bệnh nhân melanoma có đột biến BRAF V600E hoặc V600K và có tổn thương hạch bạch huyết, sau khi đã cắt bỏ hoàn toàn.
  • Điều trị cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ di căn (NSCLC) có đột biến BRAF V600E.
  • Điều trị cho bệnh nhân ung thư tuyến giáp ác tính dạng vảy (ATC) di căn hoặc tiến triển tại chỗ với đột biến BRAF V600E và không có lựa chọn điều trị tại chỗ vùng địa phương thích hợp.

Đối với người lớn và trẻ em:

• Kết hợp với trametinib:
  • Điều trị cho bệnh nhân từ 6 tuổi trở lên với các khối u rắn không thể phẫu thuật hoặc di căn có đột biến BRAF V600E, đã điều trị trước đó nhưng không có lựa chọn điều trị thay thế thích hợp.

Đối với trẻ em:

• Kết hợp với trametinib:
  • Điều trị cho bệnh nhân từ 1 tuổi trở lên bị glioma mức độ thấp (LGG) có đột biến BRAF V600E và cần điều trị toàn thân.

Cảnh báo

Điều trị bằng dabrafenib, dù là đơn độc hay kết hợp với trametinib, có thể thúc đẩy sự phát triển của các khối u ác tính nguyên phát mới, bao gồm cả khối u da (cutaneous) và khối u không phải da.

• Đánh giá bệnh nhân về các khối u ác tính da trước khi bắt đầu điều trị với dabrafenib và theo dõi mỗi 2 tháng trong suốt thời gian điều trị và trong 6 tháng sau khi ngừng điều trị.
• Theo dõi bệnh nhân về các khối u ác tính không phải da trong suốt quá trình điều trị và ngừng điều trị nếu bệnh nhân có dấu hiệu và triệu chứng của khối u ác tính không phải da có đột biến RAS.
• Xác nhận sự có mặt của đột biến BRAF V600E hoặc V600K bằng xét nghiệm được FDA phê duyệt trước khi bắt đầu điều trị. Các thí nghiệm cho thấy dabrafenib có thể gây kích hoạt ngược (paradoxical activation) tín hiệu MAP-kinase và tăng sự phát triển tế bào trong các tế bào BRAF hoang dại, thúc đẩy sự phát triển của khối u BRAF hoang dại.

Điều trị bằng dabrafenib/trametinib có thể gây xuất huyết, đôi khi là tử vong, bao gồm xuất huyết tiêu hóa, não, tử cung, sau thủ thuật và xuất huyết mũi. Tùy thuộc vào mức độ nghiêm trọng, có thể tạm dừng điều trị và bắt đầu lại với liều thấp hơn khi các triệu chứng giảm hoặc ngừng điều trị vĩnh viễn.

Điều trị kết hợp dabrafenib/trametinib có thể gây bệnh cơ tim (cardiomyopathy) dẫn đến giảm phân suất tống máu thất trái (LVEF).

• Đánh giá LVEF ở bệnh nhân trước khi bắt đầu điều trị và sau 1 tháng điều trị, và theo dõi mỗi 2-3 tháng trong suốt quá trình điều trị.
• Tạm ngừng dabrafenib nếu bệnh nhân phát triển bệnh cơ tim có triệu chứng hoặc rối loạn chức năng thất trái không có triệu chứng lớn hơn 20% so với mức cơ bản và dưới giới hạn bình thường của tổ chức.
• Tiếp tục điều trị với liều ban đầu khi chức năng tim phục hồi đến ít nhất mức giới hạn bình thường của tổ chức đối với LVEF và giảm tuyệt đối 10% hoặc ít hơn so với mức cơ bản.

Dabrafenib, với hoặc không có trametinib, có thể gây viêm màng bồ đào, lớp giữa của mắt (uveitis), bao gồm cả viêm mống mắt (iritis) và viêm thể mi (iridocyclitis).

• Theo dõi bệnh nhân về các triệu chứng uveitis như đau mắt, nhạy cảm với ánh sáng (photophobia) hoặc thay đổi thị lực.
• Nếu bệnh nhân phát triển viêm mống mắt, điều trị thích hợp và tiếp tục dabrafenib mà không thay đổi liều.
• Nếu bệnh nhân phát triển uveitis nghiêm trọng (iridocyclitis) hoặc uveitis mức độ nhẹ/vừa không cải thiện với điều trị, áp dụng điều trị mắt và tạm ngừng dabrafenib cho đến khi uveitis cải thiện.
• Nếu uveitis độ 2 trở lên kéo dài hơn 6 tuần, ngừng vĩnh viễn dabrafenib.

Điều trị với dabrafenib có thể gây sốt (pyrexia) và các phản ứng sốt nghiêm trọng với các biến chứng có thể bao gồm cơn rét run, mất nước, huyết áp thấp (hạ huyết áp) và suy thận. Tỷ lệ mắc cao hơn với điều trị kết hợp dabrafenib/trametinib so với điều trị dabrafenib đơn độc.

• Tạm ngừng dabrafenib, hoặc dabrafenib và trametinib trong trường hợp điều trị kết hợp, nếu nhiệt độ của bệnh nhân lên đến 100.4°F (38°C) hoặc cao hơn. Theo dõi bệnh nhân về các biến chứng và dấu hiệu, triệu chứng của nhiễm trùng.
• Điều trị có thể được bắt đầu lại với liều giống hoặc thấp hơn sau khi bệnh nhân hồi phục từ phản ứng sốt ít nhất 24 giờ.
• Dùng thuốc hạ sốt khi bắt đầu lại điều trị sau phản ứng sốt.
• Dùng corticosteroid ít nhất 5 ngày nếu bệnh nhân phát triển sốt tái phát không hết trong vòng 3 ngày, hoặc sốt có biến chứng mà không có dấu hiệu nhiễm trùng.

Dabrafenib có thể gây phản ứng da nghiêm trọng như hội chứng Stevens-Johnson (SJS) và phản ứng thuốc với eosinophilia và triệu chứng toàn thân (DRESS) có thể đe dọa tính mạng hoặc gây tử vong.

• Theo dõi bệnh nhân về các phản ứng da mới hoặc tăng nặng, tạm ngừng dabrafenib đối với các độc tính da nghiêm trọng hoặc không thể chấp nhận và bắt đầu lại với liều thấp hơn nếu bệnh nhân hồi phục trong vòng 3 tuần.
• Ngừng vĩnh viễn dabrafenib nếu bệnh nhân không cải thiện trong vòng 3 tuần, hoặc phát triển SJS hoặc DRESS.

Dabrafenib có thể làm tăng mức đường huyết. Đánh giá mức đường huyết của bệnh nhân trước khi bắt đầu điều trị. Theo dõi mức đường huyết sau đó nếu bệnh nhân có tiền sử tăng đường huyết hoặc tiểu đường và điều chỉnh hoặc bắt đầu điều trị thuốc chống tiểu đường nếu cần thiết.

Dabrafenib có thể gây phá hủy sớm các tế bào hồng cầu và dẫn đến thiếu máu tan huyết ở bệnh nhân có thiếu hụt glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD). Theo dõi bệnh nhân có thiếu hụt G6PD về các dấu hiệu và triệu chứng của thiếu máu tan huyết.

Khi sử dụng dabrafenib kết hợp với trametinib, xem xét thông tin kê đơn của trametinib để biết các rủi ro nghiêm trọng của trametinib trước khi bắt đầu điều trị.

Dabrafenib có thể gây hại cho thai nhi nếu sử dụng trong thai kỳ.

• Xác minh tình trạng thai kỳ của phụ nữ có khả năng mang thai trước khi bắt đầu dabrafenib.
• Thông báo cho phụ nữ đang mang thai hoặc có thể mang thai về nguy cơ đối với thai nhi.
• Khuyến cáo phụ nữ sử dụng biện pháp tránh thai không hormone hiệu quả trong suốt thời gian điều trị và sau điều trị, vì dabrafenib có thể làm giảm hiệu quả của các biện pháp tránh thai hormone.

Tránh sử dụng đồng thời dabrafenib với các thuốc là chất kích thích mạnh hoặc ức chế mạnh các enzym gan CYP3A4 hoặc CYP2C8.

Dabrafenib có thể giảm hiệu quả của các thuốc được chuyển hóa bởi các enzym gan CYP3A4, CYP2C9 và CYP1A2.

Tránh sử dụng đồng thời với các chất nền của các enzym này và sử dụng các lựa chọn thay thế khi có thể. Nếu việc sử dụng các thuốc này là không thể tránh khỏi, theo dõi bệnh nhân về việc mất hiệu quả.

Theo dõi tỷ lệ chuẩn quốc tế (INR) ở bệnh nhân đang dùng warfarin trong quá trình bắt đầu và ngừng dabrafenib.

Tác dụng phụ của dabrafenib

Các tác dụng phụ phổ biến của dabrafenib bao gồm:

• Dày da (hyperkeratosis)
• Rụng tóc (alopecia)
• Hội chứng tay-chân (hội chứng đỏ da lòng bàn tay và lòng bàn chân/PPES)
• Phát ban
• Da khô
• Viêm da mụn trứng cá
• Mức đường huyết cao (tăng đường huyết)
• Rối loạn điện giải bao gồm:
  • Mức phosphate huyết thanh thấp (hypophosphatemia)
  • Mức natri huyết thấp (hạ natri máu)
  • Giảm mức magiê
  • Tăng mức magiê
  • Mức canxi huyết thấp (hạ canxi máu)
  • Mức kali huyết thấp (hạ kali máu)
  • Tăng kali
  • Mức albumin huyết thanh thấp (hạ albumin máu)
  • Tăng phosphatase kiềm (ALK)
  • Tăng alanine aminotransferase (ALT)
  • Tăng aspartate aminotransferase (AST)
  • Tăng bilirubin toàn phần
• Các rối loạn máu bao gồm:
  • Số lượng bạch cầu trung tính thấp (neutropenia)
  • Số lượng tế bào lympho thấp (lymphopenia)
  • Tăng tế bào lympho
  • Số lượng tế bào trắng thấp (leukopenia)
  • Số lượng tế bào hồng cầu thấp (thiếu máu)
  • Giảm số lượng tiểu cầu
  • Giảm hemoglobin
• Đau đầu
• Sốt (pyrexia)
• Mệt mỏi
• Cảm giác lạnh
• Chóng mặt
• Bệnh lý thần kinh ngoại vi (neuropathy)
• Sưng (phù)
• Phù ngoại vi
• Đau khớp (arthralgia)
• Đau lưng
• Đau cơ (myalgia)
• Đau cơ xương
• Đau hàm
• U da lành tính (papilloma)
• Ung thư biểu mô tế bào vảy da (cuSCC)
• Ho
• Viêm mũi họng (nasopharyngitis)
• Khó thở (dyspnea)
• Nhiễm trùng đường hô hấp trên
• Viêm phổi
• Nhiễm trùng huyết (sepsis)
• Táo bón
• Buồn nôn
• Nôn mửa
• Viêm tuyến tụy (pancreatitis)
• Viêm đại tràng (colitis)
• Thủng đường tiêu hóa
• Mất cảm giác thèm ăn
• Đau bụng
• Viêm miệng (stomatitis)
• Đau miệng và họng (oropharyngeal)
• Tăng cân
• Viêm thận (viêm thận kẽ, viêm thận ống kẽ)
• Tăng mức creatinine
• Sự phát triển của các cụm tế bào miễn dịch viêm (sarcoidosis)
• Chảy máu (xuất huyết)
• Giảm phân suất tống máu thất trái (LVEF)
• Viêm màng bồ đào (uveitis)
• Lo âu
• Phản ứng liên quan đến truyền dịch
• Viêm mô mỡ dưới da (panniculitis)
• Nhiễm trùng móng tay hoặc móng chân (paronychia)
• Phản ứng da nghiêm trọng bao gồm:
  • Hội chứng Stevens-Johnson (SJS)
  • Phản ứng thuốc với eosinophilia và triệu chứng toàn thân (DRESS)
  • Phản ứng dị ứng
  • Phản ứng dị ứng với mụn nước (phát ban dạng mụn nước)

Liên hệ ngay với bác sĩ của bạn nếu bạn gặp phải bất kỳ triệu chứng nào sau đây hoặc các tác dụng phụ nghiêm trọng khi sử dụng thuốc này:

• Các triệu chứng tim nghiêm trọng bao gồm nhịp tim nhanh hoặc đập mạnh, cảm giác rung trong lồng ngực, khó thở và chóng mặt đột ngột;
• Đau đầu nghiêm trọng, lú lẫn, nói lắp, yếu nghiêm trọng, nôn mửa, mất phối hợp, cảm giác không vững;
• Phản ứng thần kinh nghiêm trọng với cơ bắp cứng đờ, sốt cao, đổ mồ hôi, lú lẫn, nhịp tim nhanh hoặc không đều, run rẩy và cảm giác như sắp ngất đi;
• Các triệu chứng mắt nghiêm trọng bao gồm mờ mắt, nhìn hầm hố, đau hoặc sưng mắt, hoặc nhìn thấy quầng sáng quanh ánh đèn.

Đây không phải là danh sách đầy đủ tất cả các tác dụng phụ hoặc phản ứng có hại có thể xảy ra khi sử dụng thuốc này. Hãy liên hệ với bác sĩ để được tư vấn y tế về các tác dụng phụ nghiêm trọng hoặc phản ứng có hại.

Liều dùng của dabrafenib

Dạng viên nang

• 50 mg
• 75 mg

Viên nén dùng để pha dung dịch uống

• 10 mg

Người lớn:

Ung thư hắc tố (Melanoma)

• Ung thư hắc tố không thể phẫu thuật hoặc di căn dương tính với đột biến BRAF V600E
  • Được chỉ định sử dụng đơn thuốc
  • 150 mg uống hai lần mỗi ngày
  • Tiếp tục cho đến khi bệnh tái phát hoặc có tác dụng phụ không thể chấp nhận được
• Ung thư hắc tố không thể phẫu thuật hoặc di căn dương tính với đột biến BRAF V600E hoặc V600K
  • Được chỉ định kết hợp với trametinib
  • 150 mg uống một lần mỗi ngày, cộng với trametinib 2 mg uống một lần mỗi ngày
  • Tiếp tục cho đến khi bệnh tái phát hoặc có tác dụng phụ không thể chấp nhận được
• Điều trị bổ trợ cho ung thư hắc tố dương tính với đột biến BRAF V600E hoặc V600K
  • Được chỉ định kết hợp với trametinib khi có sự tham gia của hạch lympho sau khi phẫu thuật hoàn toàn
  • 150 mg uống hai lần mỗi ngày, cộng với trametinib 2 mg uống một lần mỗi ngày
  • Tiếp tục cho đến khi bệnh tái phát hoặc có tác dụng phụ không thể chấp nhận được, tối đa 1 năm

Ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (NSCLC)

• Dương tính với đột biến BRAF V600E
  • Được chỉ định kết hợp với trametinib
  • 150 mg uống hai lần mỗi ngày, cộng với trametinib 2 mg uống một lần mỗi ngày
  • Tiếp tục cho đến khi bệnh tái phát hoặc có tác dụng phụ không thể chấp nhận được

Ung thư tuyến giáp, giai đoạn tiến triển địa phương hoặc di căn

• Dương tính với đột biến BRAF V600E
  • Được chỉ định kết hợp với trametinib cho ung thư tuyến giáp ác tính không thể phẫu thuật hoặc di căn (ATC) ở người lớn không có lựa chọn điều trị tại chỗ thỏa đáng
  • 150 mg uống hai lần mỗi ngày, cộng với trametinib 2 mg uống một lần mỗi ngày
  • Tiếp tục cho đến khi bệnh tái phát hoặc có tác dụng phụ không thể chấp nhận được

Khối u đặc dương tính với đột biến BRAF V600E

• Được chỉ định kết hợp với trametinib cho các khối u đặc không thể phẫu thuật hoặc di căn dương tính với đột biến BRAF V600E ở những bệnh nhân đã tiến triển sau khi điều trị trước đó và không có lựa chọn điều trị thay thế thỏa đáng
  • 150 mg uống hai lần mỗi ngày, cộng với trametinib 2 mg uống một lần mỗi ngày
  • Tiếp tục cho đến khi bệnh tái phát hoặc có tác dụng phụ không thể chấp nhận được

Điều chỉnh liều

Giảm liều đối với dabrafenib (dùng đơn thuốc hoặc kết hợp với trametinib)

• Tham khảo trametinib để khuyến nghị điều chỉnh liều
• Giảm liều lần đầu: 100 mg uống hai lần mỗi ngày
• Giảm liều lần thứ hai: 75 mg uống hai lần mỗi ngày
• Giảm liều lần thứ ba: 50 mg uống hai lần mỗi ngày
• Nếu không thể chịu đựng 50 mg hai lần mỗi ngày: Dừng thuốc vĩnh viễn

Giảm liều đối với trametinib khi sử dụng với dabrafenib

• Giảm liều lần đầu: 1.5 mg uống một lần mỗi ngày
• Giảm liều lần thứ hai: 1 mg uống một lần mỗi ngày
• Điều chỉnh tiếp theo: Dừng thuốc vĩnh viễn nếu không thể chịu đựng trametinib 1 mg/ngày

Ung thư không phải da dương tính với đột biến RAS

• Dabrafenib: Dừng thuốc vĩnh viễn

Phản ứng thuốc sốt

• Sốt từ 101.3-104ºF: Ngừng thuốc cho đến khi hết sốt, sau đó tiếp tục với liều giống hoặc thấp hơn
• Sốt trên 104ºF hoặc sốt có kèm theo rét run, huyết áp thấp, mất nước, hoặc suy thận: Ngừng thuốc cho đến khi phản ứng sốt hết trong 24 giờ hoặc lâu hơn, sau đó tiếp tục với liều thấp hơn; hoặc dừng thuốc vĩnh viễn
• Áp dụng cho cả trametinib và dabrafenib

Phản ứng da

• Phản ứng không thể chịu đựng được mức độ 2 hoặc mức độ 3, 4: Ngừng thuốc trong tối đa 3 tuần; nếu cải thiện, tiếp tục với liều thấp hơn
• Nếu không cải thiện sau khi ngừng thuốc 3 tuần, dừng thuốc vĩnh viễn
• Áp dụng cho cả trametinib và dabrafenib

Bệnh cơ tim (Cardiomyopathy)

Tỉ lệ phân suất tống máu thất trái (LVEF) không triệu chứng

• Giảm LVEF tuyệt đối từ 10% trở lên so với giá trị cơ bản, nhưng dưới giới hạn thấp của giá trị bình thường (LLN) so với giá trị trước điều trị:
  • Trametinib: Ngừng sử dụng đến 4 tuần; nếu cải thiện về giá trị LVEF bình thường, tiếp tục dùng với liều thấp hơn; nếu không cải thiện, ngừng vĩnh viễn.
  • Dabrafenib: Không thay đổi liều.

Bệnh cơ tim có triệu chứng

• Bệnh cơ tim có triệu chứng hoặc giảm LVEF tuyệt đối hơn 20% so với giá trị cơ bản và dưới LLN:
  • Trametinib: Ngừng vĩnh viễn.
  • Dabrafenib: Ngừng tạm thời, nếu cải thiện thì tiếp tục với liều cũ.

Huyết khối tĩnh mạch sâu không phức tạp (DVT) hoặc thuyên tắc phổi (PE)

• Trametinib: Ngừng trametinib đến 3 tuần; nếu cải thiện lên độ 0-1, tiếp tục với liều thấp hơn; nếu không cải thiện, ngừng vĩnh viễn.
• Dabrafenib: Không thay đổi liều.

Thuyên tắc phổi đe dọa tính mạng

• Trametinib: Ngừng vĩnh viễn.
• Dabrafenib: Ngừng vĩnh viễn.

Tách biểu mô sắc tố võng mạc (RPED)

• RPED độ 2-3:
  • Trametinib: Ngừng đến 3 tuần; nếu cải thiện lên độ 0-1, tiếp tục với liều thấp hơn; nếu không cải thiện, ngừng vĩnh viễn.
  • Dabrafenib: Không thay đổi liều.

Tắc tĩnh mạch võng mạc

• Trametinib: Ngừng vĩnh viễn.
• Dabrafenib: Không thay đổi liều.

Viêm mống mắt và viêm iris

• Trametinib: Không thay đổi liều.
• Dabrafenib:
  • Nếu viêm mống mắt nhẹ hoặc trung bình không đáp ứng với điều trị mắt, hoặc đối với viêm mống mắt nặng, ngừng dabrafenib đến 6 tuần.
  • Nếu cải thiện lên độ 0-1, tiếp tục với liều cũ hoặc liều thấp hơn.
  • Nếu không cải thiện, ngừng vĩnh viễn.

Phản ứng phổi

• Bệnh phổi kẽ/pneumonitis:
  • Trametinib: Ngừng vĩnh viễn.
  • Dabrafenib: Không thay đổi liều.

Các tác dụng phụ khác

• Bao gồm xuất huyết:
  • Độ 2 không chịu đựng được hoặc bất kỳ độ 3 nào: Ngừng dabrafenib; nếu cải thiện lên độ 0-1, tiếp tục với liều cũ hoặc thấp hơn; nếu không giải quyết, ngừng vĩnh viễn.
  • Lần đầu tiên xuất hiện bất kỳ độ 4 nào: Ngừng dabrafenib cho đến khi cải thiện lên độ 0-1, tiếp tục với liều thấp hơn; hoặc ngừng vĩnh viễn dabrafenib.
  • Tái phát độ 4: Ngừng vĩnh viễn.

Suy thận (chỉ dabrafenib)

• eGFR 15-89 mL/phút/1.73 m2: Không cần điều chỉnh liều; sự khác biệt về dược động học không có ý nghĩa lâm sàng.

Suy gan (chỉ dabrafenib)

• Nhẹ (bilirubin 1-1.5 lần giới hạn trên của bình thường [ULN] và bất kỳ AST nào): Không cần điều chỉnh liều.
• Trung bình đến nặng (bilirubin hơn 1.5-10 lần ULN và bất kỳ AST nào): Liều chưa được xác định; chưa nghiên cứu.

Các lưu ý về liều

• Chọn bệnh nhân: Xác nhận sự hiện diện của đột biến BRAF V600E hoặc V600K trong mẫu khối u trước khi bắt đầu điều trị.

Giới hạn sử dụng

• Không chỉ định điều trị cho bệnh nhân có khối u đặc BRAF hoang dại (wild-type).
• Không chỉ định điều trị cho bệnh nhân mắc ung thư đại tràng do kháng thuốc nội tại đối với ức chế BRAF.

Bệnh nhi:

• Khối u đặc mang đột biến BRAF V600E:
  • Chỉ định kết hợp với trametinib cho các khối u đặc không thể phẫu thuật hoặc di căn với đột biến BRAF V600E ở trẻ em từ 6 tuổi trở lên, đã tiến triển sau điều trị trước đó và không còn lựa chọn điều trị thay thế.
  • Trẻ em dưới 6 tuổi: Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả.
  • Trẻ em từ 6 tuổi trở lên và nặng ít nhất 8 kg (chỉ có viên nén cho dạng uống).
    • 8-9 kg: 20 mg uống hai lần mỗi ngày.
    • 10-13 kg: 30 mg uống hai lần mỗi ngày.
    • 14-17 kg: 40 mg uống hai lần mỗi ngày.
    • 18-21 kg: 50 mg uống hai lần mỗi ngày.
    • 22-25 kg: 60 mg uống hai lần mỗi ngày.
    • 26-29 kg: 70 mg uống hai lần mỗi ngày.
    • 30-33 kg: 80 mg uống hai lần mỗi ngày.
    • 34-37 kg: 90 mg uống hai lần mỗi ngày.
    • 38-41 kg: 100 mg uống hai lần mỗi ngày.
    • 42-45 kg: 110 mg uống hai lần mỗi ngày.
    • 46-50 kg: 130 mg uống hai lần mỗi ngày.
    • 51 kg hoặc nhiều hơn: 150 mg uống hai lần mỗi ngày.
• Tiếp tục điều trị cho đến khi bệnh tiến triển hoặc tác dụng phụ không thể chấp nhận được.
• Tham khảo thông tin về liều trametinib trong hướng dẫn sử dụng của trametinib.

U thần kinh đệm thấp cấp (Low-Grade Glioma)

Chỉ định kết hợp với trametinib cho u thần kinh đệm thấp cấp (LGG) có đột biến BRAF V600E ở bệnh nhi từ 1 tuổi trở lên cần điều trị toàn thân.

• Trẻ em dưới 1 tuổi: Chưa xác định được tính an toàn và hiệu quả.
• Trẻ em từ 1 tuổi trở lên và nặng ít nhất 8 kg (chỉ có viên nén cho dạng uống):
  • 8-9 kg: 20 mg uống hai lần mỗi ngày.
  • 10-13 kg: 30 mg uống hai lần mỗi ngày.
  • 14-17 kg: 40 mg uống hai lần mỗi ngày.
  • 18-21 kg: 50 mg uống hai lần mỗi ngày.
  • 22-25 kg: 60 mg uống hai lần mỗi ngày.
  • 26-29 kg: 70 mg uống hai lần mỗi ngày.
  • 30-33 kg: 80 mg uống hai lần mỗi ngày.
  • 34-37 kg: 90 mg uống hai lần mỗi ngày.
  • 38-41 kg: 100 mg uống hai lần mỗi ngày.
  • 42-45 kg: 110 mg uống hai lần mỗi ngày.
  • 46-50 kg: 130 mg uống hai lần mỗi ngày.
  • 51 kg trở lên: 150 mg uống hai lần mỗi ngày.

Tiếp tục điều trị cho đến khi bệnh tiến triển hoặc tác dụng phụ không thể chấp nhận được.

• Trẻ em từ 1 tuổi trở lên và nặng ít nhất 26 kg (chỉ có viên nang):
  • 26-37 kg: 75 mg uống hai lần mỗi ngày.
  • 38-50 kg: 100 mg uống hai lần mỗi ngày.
  • 51 kg trở lên: 150 mg uống hai lần mỗi ngày.

Tiếp tục điều trị cho đến khi bệnh tiến triển hoặc tác dụng phụ không thể chấp nhận được.

Tham khảo thông tin về liều trametinib trong hướng dẫn sử dụng của trametinib.

Sửa đổi liều

Giảm liều cho viên nang dabrafenib

• Liều khuyến cáo: 75 mg uống hai lần mỗi ngày.
  • Giảm liều lần đầu: 50 mg uống hai lần mỗi ngày.
  • Nếu không thể chịu đựng được 50 mg uống hai lần mỗi ngày: Ngừng vĩnh viễn.
• Liều khuyến cáo: 100 mg.
  • Giảm liều lần đầu: 75 mg uống hai lần mỗi ngày.
  • Giảm liều lần hai: 50 mg uống hai lần mỗi ngày.
  • Nếu không thể chịu đựng được 50 mg hai lần mỗi ngày: Ngừng vĩnh viễn.
• Liều khuyến cáo: 150 mg uống hai lần mỗi ngày.
  • Giảm liều lần đầu: 100 mg uống hai lần mỗi ngày.
  • Giảm liều lần hai: 75 mg uống hai lần mỗi ngày.
  • Giảm liều lần ba: 50 mg uống hai lần mỗi ngày.
  • Nếu không thể chịu đựng được 50 mg hai lần mỗi ngày: Ngừng vĩnh viễn.

Giảm liều cho viên nén dabrafenib cho dạng uống

• 8-9 kg
  • Giảm liều lần đầu: 10 mg hai lần mỗi ngày.
  • Giảm liều lần hai: Không áp dụng.
  • Giảm liều lần ba: Không áp dụng.
• 10-13 kg
  • Giảm liều lần đầu: 20 mg hai lần mỗi ngày.
  • Giảm liều lần hai: 10 mg hai lần mỗi ngày.
  • Giảm liều lần ba: Không áp dụng.
• 14-21 kg
  • Giảm liều lần đầu: 30 mg hai lần mỗi ngày.
  • Giảm liều lần hai: 20 mg hai lần mỗi ngày.
  • Giảm liều lần ba: 10 mg hai lần mỗi ngày.
• 22-25 kg
  • Giảm liều lần đầu: 40 mg hai lần mỗi ngày.
  • Giảm liều lần hai: 30 mg hai lần mỗi ngày.
  • Giảm liều lần ba: 20 mg hai lần mỗi ngày.
• 26-29 kg
  • Giảm liều lần đầu: 50 mg hai lần mỗi ngày.
  • Giảm liều lần hai: 40 mg hai lần mỗi ngày.
  • Giảm liều lần ba: 20 mg hai lần mỗi ngày.
• 30-33 kg
  • Giảm liều lần đầu: 50 mg hai lần mỗi ngày.
  • Giảm liều lần hai: 40 mg hai lần mỗi ngày.
  • Giảm liều lần ba: 30 mg hai lần mỗi ngày.
• 34-37 kg
  • Giảm liều lần đầu: 60 mg hai lần mỗi ngày.
  • Giảm liều lần hai: 50 mg hai lần mỗi ngày.
  • Giảm liều lần ba: 30 mg hai lần mỗi ngày.
• 38-41 kg
  • Giảm liều lần đầu: 70 mg hai lần mỗi ngày.
  • Giảm liều lần hai: 50 mg hai lần mỗi ngày.
  • Giảm liều lần ba: 30 mg hai lần mỗi ngày.
• 42-45 kg
  • Giảm liều lần đầu: 70 mg hai lần mỗi ngày.
  • Giảm liều lần hai: 60 mg hai lần mỗi ngày.
  • Giảm liều lần ba: 40 mg hai lần mỗi ngày.
• 46-50 kg
  • Giảm liều lần đầu: 90 mg hai lần mỗi ngày.
  • Giảm liều lần hai: 70 mg hai lần mỗi ngày.
  • Giảm liều lần ba: 40 mg hai lần mỗi ngày.
• 51 kg trở lên
  • Giảm liều lần đầu: 100 mg hai lần mỗi ngày.
  • Giảm liều lần hai: 80 mg hai lần mỗi ngày.
  • Giảm liều lần ba: 50 mg hai lần mỗi ngày.

Giảm liều trametinib khi dùng chung với dabrafenib

• Giảm liều lần đầu: 1.5 mg uống một lần mỗi ngày.
• Giảm liều lần hai: 1 mg uống một lần mỗi ngày.
• Sửa đổi tiếp theo: Ngừng vĩnh viễn nếu không thể chịu đựng được trametinib 1 mg/ngày.

Khối u ác tính mang đột biến RAS không phải ở da

• Dabrafenib: Ngừng vĩnh viễn.

Phản ứng thuốc sốt

• Sốt từ 101.3-104ºF: Ngừng thuốc cho đến khi sốt hết, sau đó tiếp tục với liều cũ hoặc liều thấp hơn.
• Sốt trên 104ºF hoặc sốt có kèm theo run, huyết áp thấp, mất nước hoặc suy thận: Ngừng thuốc cho đến khi phản ứng sốt giảm trong 24 giờ hoặc lâu hơn, sau đó tiếp tục với liều thấp hơn; hoặc ngừng vĩnh viễn.

Áp dụng cho cả trametinib và dabrafenib.

Phản ứng da

• Phản ứng da không chịu đựng được độ 2 hoặc độ 3, 4: Ngừng thuốc đến 3 tuần; nếu cải thiện, tiếp tục với liều thấp hơn.
• Nếu không cải thiện sau khi ngừng 3 tuần, ngừng vĩnh viễn.

Áp dụng cho cả trametinib và dabrafenib.

Bệnh cơ tim

• LVEF thất trái không triệu chứng: Giảm LVEF tuyệt đối từ 10% trở lên so với giá trị cơ bản, nhưng dưới LLN từ giá trị trước điều trị:
  • Trametinib: Ngừng thuốc đến 4 tuần; nếu cải thiện lên giá trị LVEF bình thường, tiếp tục với liều thấp hơn; nếu không cải thiện, ngừng vĩnh viễn.
  • Dabrafenib: Không thay đổi liều.
• Bệnh cơ tim có triệu chứng: Bệnh cơ tim có triệu chứng hoặc giảm LVEF tuyệt đối hơn 20% so với giá trị cơ bản và dưới LLN:
  • Trametinib: Ngừng vĩnh viễn.
  • Dabrafenib: Ngừng tạm thời, nếu cải thiện thì tiếp tục với liều cũ.

Huyết khối tĩnh mạch sâu không phức tạp (DVT) hoặc thuyên tắc phổi (PE)

• Trametinib: Ngừng trametinib đến 3 tuần; nếu cải thiện lên độ 0-1, tiếp tục với liều thấp hơn; nếu không cải thiện, ngừng vĩnh viễn.
• Dabrafenib: Không thay đổi liều

Thuyên tắc phổi đe dọa tính mạng

• Trametinib: Ngừng vĩnh viễn.
• Dabrafenib: Ngừng vĩnh viễn.

Tách biệt biểu mô sắc tố võng mạc (RPED)

• RPED độ 2-3:
  • Trametinib: Ngừng thuốc tối đa 3 tuần; nếu cải thiện lên độ 0-1, tiếp tục với liều thấp hơn; nếu không cải thiện, ngừng vĩnh viễn.
  • Dabrafenib: Không thay đổi liều.

Tắc nghẽn tĩnh mạch võng mạc

• Trametinib: Ngừng vĩnh viễn.
• Dabrafenib: Không thay đổi liều.

Viêm màng bồ đào và viêm irit

• Trametinib: Không thay đổi liều.
• Dabrafenib:
  • Nếu viêm màng bồ đào nhẹ hoặc vừa không đáp ứng với điều trị mắt, hoặc với viêm màng bồ đào nặng, ngừng dabrafenib tối đa 6 tuần.
  • Nếu cải thiện lên độ 0-1, tiếp tục với liều cũ hoặc liều thấp hơn.
  • Nếu không cải thiện, ngừng vĩnh viễn.

Phản ứng phổi

• Bệnh phổi kẽ / viêm phổi:
  • Trametinib: Ngừng vĩnh viễn.
  • Dabrafenib: Không thay đổi liều.

Các tác dụng phụ khác

• Bao gồm xuất huyết:
  • Phản ứng không chịu đựng được độ 2 hoặc bất kỳ phản ứng nào độ 3: Ngừng dabrafenib; nếu cải thiện lên độ 0-1, tiếp tục với liều cũ hoặc liều thấp hơn; nếu không cải thiện, ngừng vĩnh viễn.
  • Lần đầu xuất hiện độ 4: Ngừng dabrafenib cho đến khi cải thiện lên độ 0-1, sau đó tiếp tục với liều thấp hơn; hoặc ngừng vĩnh viễn dabrafenib.
  • Xuất hiện độ 4 tái phát: Ngừng vĩnh viễn.

Suy thận (chỉ dabrafenib)

• eGFR 15-89 mL/phút/1.73 m2: Không cần điều chỉnh liều; sự khác biệt về dược động học không có ý nghĩa lâm sàng.

Suy gan (chỉ dabrafenib)

• Nhẹ (bilirubin 1-1.5 lần giới hạn trên bình thường và bất kỳ AST nào): Không cần điều chỉnh liều.
• Trung bình đến nặng (bilirubin trên 1.5-10 lần giới hạn trên bình thường và bất kỳ AST nào): Chưa xác định liều; chưa được nghiên cứu.

Những điều cần lưu ý khi dùng thuốc

Lựa chọn bệnh nhân

• Xác nhận sự có mặt của đột biến BRAF V600E trong mẫu u trước khi bắt đầu điều trị.

Giới hạn sử dụng

• Không chỉ định điều trị cho bệnh nhân có u rắn BRAF kiểu hoang dã.
• Không chỉ định điều trị cho bệnh nhân ung thư đại tràng do sự kháng thuốc nội tại đã biết với ức chế BRAF.

Quá liều

• Không có thông tin về quá liều dabrafenib. Điều trị quá liều có thể bao gồm chăm sóc hỗ trợ và triệu chứng. Lọc máu không có khả năng hiệu quả trong việc loại bỏ dabrafenib.

Các thuốc tương tác với dabrafenib

• Thông báo cho bác sĩ về tất cả các thuốc bạn đang sử dụng để bác sĩ có thể tư vấn về những tương tác thuốc có thể xảy ra. Không bắt đầu dùng, ngừng đột ngột, hoặc thay đổi liều của bất kỳ thuốc nào mà không có sự chỉ định của bác sĩ.

Tương tác nghiêm trọng của dabrafenib bao gồm:

• cariprazine
• cobimetinib
• doravirine
• elbasvir/grazoprevir
• fostemsavir
• isavuconazonium sulfate
• lefamulin
• lonafarnib
• lorlatinib
• lumacaftor/ivacaftor
• mavacamten
• naloxegol
• ombitasvir/paritaprevir/ritonavir & dasabuvir (DSC)
• panobinostat
• regorafenib
• tacrolimus ointment

Dabrafenib có tương tác nghiêm trọng với ít nhất 160 loại thuốc khác nhau.
Dabrafenib có tương tác vừa phải với ít nhất 284 loại thuốc khác nhau.

Tương tác nhẹ của dabrafenib bao gồm:

• acetazolamide
• anastrozole
• cyclophosphamide
• danazol

Những tương tác thuốc trên không phải là tất cả các tương tác hoặc tác dụng phụ có thể xảy ra. Để biết thêm thông tin về tương tác thuốc, hãy truy cập RxList Drug Interaction Checker.

Luôn thông báo cho bác sĩ, dược sĩ, hoặc nhân viên y tế về tất cả các loại thuốc theo toa và thuốc không cần toa bạn đang sử dụng, cũng như liều lượng của từng loại, và giữ một danh sách thông tin này. Hỏi ý kiến bác sĩ hoặc nhân viên y tế nếu bạn có bất kỳ câu hỏi nào về thuốc.

Mang thai và cho con bú

Hiện không có đủ thông tin về việc sử dụng dabrafenib ở phụ nữ mang thai để xác định nguy cơ đối với thai nhi do thuốc gây ra. Dựa trên cơ chế tác động và các nghiên cứu sinh sản trên động vật, dabrafenib có thể gây hại cho thai nhi nếu sử dụng trong thai kỳ.

Phụ nữ có khả năng mang thai nên sử dụng biện pháp tránh thai không chứa hormone hiệu quả trong suốt quá trình điều trị và trong 2 tuần sau liều dabrafenib cuối cùng.

Nam giới có bạn tình nữ có khả năng mang thai, bao gồm cả những người đã thực hiện thắt ống dẫn tinh, nên sử dụng bao cao su trong suốt quá trình điều trị và trong 2 tuần sau liều dabrafenib cuối cùng.

Dabrafenib có thể ảnh hưởng đến khả năng sinh sản ở cả nam và nữ.

Hiện không có thông tin về sự có mặt của dabrafenib trong sữa mẹ hoặc ảnh hưởng của nó đến việc sản xuất sữa hay trẻ bú mẹ. Phụ nữ nên tránh cho con bú trong suốt quá trình điều trị và trong hai tuần sau liều dabrafenib cuối cùng vì nguy cơ phản ứng phụ nghiêm trọng ở trẻ bú mẹ.

Những điều cần lưu ý về dabrafenib

• Uống dabrafenib đúng theo chỉ định của bác sĩ. Không thay đổi liều hoặc ngừng thuốc trừ khi có chỉ định của bác sĩ.
• Bạn sẽ cần thực hiện các xét nghiệm y tế trước khi bắt đầu sử dụng dabrafenib và định kỳ sau đó. Hãy theo dõi sát sao với bác sĩ của bạn và không bỏ lỡ các cuộc hẹn.
• Thông báo ngay cho bác sĩ nếu bạn thấy bất kỳ mụn cóc, cục u hoặc vết loét nào không lành hoặc có sự thay đổi về màu sắc hoặc kích thước của nốt ruồi.

Trong suốt quá trình điều trị với dabrafenib, hãy báo ngay cho bác sĩ nếu bạn gặp bất kỳ triệu chứng nào dưới đây:

• Các triệu chứng liên quan đến tim như ngất xỉu, khó thở khi hoạt động, mệt mỏi và yếu sức.
• Triệu chứng xuất huyết bất thường.
• Sốt, mất nước, huyết áp thấp, ớn lạnh hoặc rùng mình.
• Phản ứng da nghiêm trọng.
• Triệu chứng của tăng đường huyết như khát nước và tiểu nhiều, mệt mỏi và giảm cân.
• Thay đổi thị lực.

Nếu bạn có thiếu hụt G6PD và đang điều trị bằng dabrafenib, hãy thông báo cho bác sĩ nếu bạn phát triển các triệu chứng của thiếu máu tan huyết như da nhợt nhạt hoặc vàng, nước tiểu sẫm màu, sốt, mệt mỏi và/hoặc chóng mặt.

• Lưu trữ dabrafenib an toàn, tránh xa tầm tay trẻ em.
• Trong trường hợp quá liều, hãy tìm sự trợ giúp y tế hoặc liên hệ với Trung tâm chống độc.

Tóm tắt

Dabrafenib là một thuốc điều trị ung thư (thuốc chống khối u) được sử dụng trong điều trị một số loại ung thư như u ác tính da, ung thư phổi, ung thư tuyến giáp và các khối u đặc. Các tác dụng phụ phổ biến của dabrafenib bao gồm da dày lên (tăng sừng), rụng tóc (hói), hội chứng tay-chân (hội chứng đỏ da lòng bàn tay-bàn chân/PPES), phát ban, da khô, viêm da dạng mụn, tăng đường huyết (tăng glucose máu), rối loạn điện giải và các tác dụng khác. Dabrafenib có thể gây hại cho thai nhi nếu sử dụng trong thai kỳ.