Thuốc dùng điều trị các tình trạng bệnh lý có kèm theo sự tăng hoạt động tiêu hủy xương của hủy cốt bào :

• Di căn xương có tiêu hủy xương chiếm ưu thế và bệnh đa u tủy.

• Tăng canxi huyết do bệnh khối

• Bệnh Paget xương.

THUỐC AREDIA

NOVARTIS

Bột pha tiêm 30 mg : lọ bột 30 mg + ống dung môi 10 ml .

THÀNH PHẦN

DƯỢC LỰC

Pamidronate disodium, hoạt chất của Thuốc AREDIA, có khả năng ức chế sự tiêu hủy tế bào xương do hủy cốt bào. Chất này gắn mạnh vào các tinh thể hydroxyapatite và ức chế sự hình thành và hòa tan của các tinh thể này trong ống nghiệm. Trong cơ thể, sự ức chế hoạt động tiêu hủy tế bào xương của hủy cốt bào ít nhất một phần là do sự liên kết của thuốc với các chất khoáng tại xương.

Pamidronate ngăn chặn sự xâm nhập của tiền hủy cốt bào tới xương và ngăn cản các chất này biến đổi thành các hủy cốt bào thực thụ với chức năng làm tiêu xương. Tuy vậy sự gắn của biphosphonate vào xương được xem là phương thức chính để thuốc có tác dụng trực tiếp tại chỗ chống tiêu xương theo ghi nhận được từ các nghiên cứu trong ống nghiệm và trong cơ thể. Các thực nghiệm đã chứng minh tác dụng ức chế sự tiêu hủy xương do bệnh khối u của pamidronate được dùng khi tiến hành cấy ghép tế bào u.

Các thay đổi về sinh hóa phản ánh tác dụng của Thuốc AREDIA trong việc ức chế quá trình làm tăng calci huyết do bệnh lý khối u, được ghi nhận qua sự giảm canxi và phosphate huyết thanh và tiếp theo là sự giảm bài tiết canxi, phosphate và hydroxyproline trong nước tiểu.

Việc tăng canxi huyết có thể dẫn tới sự giảm lượng dịch ngoài tế bào và làm giảm độ lọc ở tiểu cầu thận (glomerular filtration rate : GFR). Nhờ tác dụng kiềm chế nồng độ canxi huyết, Thuốc AREDIA làm cải thiện GFR và làm giảm creatinine trong huyết thanh ở hầu hết bệnh nhân. Trong các nghiên cứu lâm sàng ở bệnh nhân có di căn tiêu hủy xương hay đa u tủy, Thuốc AREDIA có tác dụng ngăn ngừa hay làm chậm các biến chứng xảy ra (tăng canxi huyết, gãy xương, điều trị tia xạ, phẫu thuật xương, chèn p tủy sống) và có tác dụng làm giảm đau xương. Khi được dùng cùng các thuốc chống ung thư, Thuốc AREDIA được ghi nhận làm chậm quá trình phát triển di căn xương.

Hơn nữa, điều trị với Thuốc AREDIA có thể cho thấy tác dụng ổn định hay hình ảnh xơ trên X quang ở những ca đã kháng với độc tố trị liệu và hóc môn trị liệu.

Bệnh Paget xương, được đặc trưng bằng những ổ tăng tiêu xương và tăng sự tạo xương với những thay đổi về chất lượng trong quá trình tái tạo xương, có đáp ứng tốt với Thuốc AREDIA. Sự thuyên giảm về lâm sàng và sinh hóa được thể hiện qua chụp nhấp nháy xương, giảm hydroxyproline niệu và giảm phosphatase kiềm trong huyết thanh ; và qua các dấu hiệu cải thiện về lâm sàng.

Những dữ kiện về an toàn tiền lâm sàng :

Tác dụng độc của pamidronate được biểu hiện trực tiếp (độc tế bào) với các cơ quan được cấp máu tới nhiều, đặc biệt là thận sau khi chụp tĩnh mạch. Chế phẩm không gây đột biến và dường như không có nguy cơ sinh ung thư.

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Các đặc tính chung :

Pamidronate có ái lực mạnh đối với các tổ chức được vôi hóa, và sự đào thải toàn bộ pamidronate khỏi cơ thể không thấy được trong thời gian tiến hành thử nghiệm. Các tổ chức vôi hóa do vậy được coi là nơi thuốc được đào thải.

Hấp thu :

Pamidronate disodium được dùng qua đường truyền tĩnh mạch. Hấp thu hoàn toàn được xác định sau khi tiêm truyền.

Phân bố :

Nồng độ pamidronate trong huyết tương tăng nhanh sau khi bắt đầu truyền và giảm nhanh khi ngừng truyền. Thời gian bán hủy của thuốc trong huyết tương vào khoảng 0,8 giờ. Nồng độ ổn định do vậy đạt được với thời gian truyền dài hơn 2-3 giờ. Nồng độ đỉnh của pamidronate trong huyết tương vào khoảng 10 nmol/ml đạt được sau khi truyền tĩnh mạch 60 mg trong 1 giờ.

Ở động vật cũng như ở người, tỷ lệ pamidronate được giữ lại giống nhau sau mỗi liều dùng. Do vậy sự tích tụ pamidronate tại xương là không hạn chế, và chỉ phụ thuộc vào tổng số liều thuốc được tăng cường sau đó.

Tỷ lệ pamidronate tuần hoàn gắn với protein huyết tương khá thấp (khoảng 54%) ; và tăng lên khi nồng độ canxi tăng lên bất thường.

Đào thải :

Pamidronate dường như không bị đào thải qua chuyển hóa sinh học. Sau khi truyền tĩnh mạch, khoảng 20-25% liều dùng được phát hiện trong nước tiểu dưới dạng không đổi trong vòng 72 giờ. Trong thời gian thử nghiệm phần thuốc còn lại tồn tại trong cơ thể. Tỷ lệ liều dùng được giữ lại trong cơ thể không phụ thuộc vào cả liều dùng (trong khoảng 15-180 mg) lẫn tốc độ truyền (trong mức 1,25-60 mg/giờ). Sự đào thải pamidronate qua nước tiểu được ghi nhận qua hai pha, với thời gian bán hủy vào khoảng 1,6 và 27 giờ. Hệ số thanh thải huyết tương toàn bộ vào khoảng 180 ml/phút và hệ số thanh thải của thận vào khoảng 54 ml/phút, và có xu hướng tương quan với hệ số thanh thải creatinine.

Một số đặc điểm tùy theo bệnh nhân :

Hệ số thanh thải ở gan và thanh thải chuyển hóa của pamidronate là không đáng kể. Suy chức năng gan do vậy không ảnh hưởng đáng kể tới dược lực học của Thuốc AREDIA. Thuốc AREDIA nhờ đó có vai trò thứ yếu trong việc tương tác thuốc ở mức độ chuyển hóa cũng như gắn kết với protein (xem ở phần trên).

Giá trị AUC trung bình trong huyết tương thường cao hơn hai lần ở người bị suy nặng (thanh thải creatinine < 30ml/phút). Tốc độ bài tiết qua nước tiểu giảm cùng với việc giảm thanh thải creatinine, mặc dù tổng lượng đào thải qua đường tiết niệu không bị ảnh hưởng nhiều bởi chức năng thận. Do vậy khả năng giữ pamidronate trong cơ thể ở người suy thận và không suy thận là giống nhau, và việc chỉnh liều ở những bệnh nhân này là không cần thiết khi dùng các liều được đề nghị.

CHỈ ĐỊNH

Thuốc dùng điều trị các tình trạng bệnh lý có kèm theo sự tăng hoạt động tiêu hủy xương của hủy cốt bào :

• Di căn xương có tiêu hủy xương chiếm ưu thế và bệnh đa u tủy.
• Tăng canxi huyết do bệnh khối
• Bệnh Paget xương.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Quá mẫn với Thuốc AREDIA hay với các bisphosphonate.

CHÚ Ý ĐỀ PHÒNG và THẬN TRỌNG LÚC DÙNG

Chú ý đề phòng :

Thuốc AREDIA không được tiêm liều lượng lớn (tiêm bolus), mà bao giờ cũng phải pha loãng và truyền tĩnh mạch chậm.

Thuốc AREDIA không được dùng cùng các chế phẩm bisphosphonate khác vì tác dụng phối hợp của chúng chưa được nghiên cứu.

Thận trọng lúc dùng :

Các chất điện giải trong huyết thanh, canxi huyết và phosphate huyết cần được theo dõi từ lúc bắt đầu điều trị với Thuốc AREDIA. Những bệnh nhân phẫu thuật tuyến giáp có thể dễ biểu hiện giảm canxi huyết do thiểu năng tuyến cận giáp.

Bệnh nhân dùng Thuốc AREDIA thường xuyên trong một thời gian dài, đặc biệt người có bệnh thận từ trước hay dễ xuất hiện suy thận (như bệnh nhân đa u tủy và/hoặc tăng canxi huyết) phải được đánh giá định kỳ các xét nghiệm tiêu chuẩn và các chỉ số lâm sàng về chức năng thận vì hiện tượng giảm chức năng thận (bao gồm cả suy thận) đã được ghi nhận trong điều trị dài ngày với Thuốc AREDIA cho bệnh nhân đa u tủy. Tuy nhiên do còn có sự hiện diện của bệnh chính và/hoặc các biến chứng nên mối liên hệ nhân quả với việc dùng Thuốc AREDIA chưa được chứng minh. Ở người có bệnh tim, đặc biệt ở bệnh nhân lớn tuổi, việc truyền thêm nhiều muối có thể gây suy tim (suy thất trái hay suy tim xung huyết). Sốt (các triệu chứng giả cúm) cũng có thể góp phần tạo ra biến chứng này.

Người mắc bệnh Paget xuơng có nguy cơ về sự thiếu hụt canxi hoặc vitamin D, cần dùng bổ sung canxi bằng đường uống và vitamin D để hạn chế tối đa nguy cơ giảm canxi huyết.

Ảnh hưởng đối với khả năng lái xe và vận hành máy móc :

Bệnh nhân cần được biết trong một số ít trường hợp có thể gặp ngủ gà và/hoặc chóng mặt sau khi tiêm truyền Thuốc AREDIA. Trong những trường hợp này họ không nên lái xe, điều hành những máy móc có thể gây nguy hiểm, hay tham gia vào những hoạt động khác có độ an toàn thấp do kém tỉnh táo.

LÚC CÓ THAI và LÚC NUÔI CON BÚ

Với những thử nghiệm trên động vật, pamidronate được ghi nhận không gây nguy cơ sinh quái thai và không ảnh hưởng đến khả năng sinh dục hay sinh sản. Ở chuột, thời gian sinh dài và giảm tỷ lệ sống của chuột con có thể là do sự giảm lươơng canxi trong huyết thanh. Ở chuột mang thai, pamidronate cho thấy qua được nhau thai và tích lũy ở trong xương của thai giống như thấy được ở chuột mẹ.

Hiện chưa có kinh nghiệm lâm sàng về việc dùng Thuốc AREDIA ở phụ nữ có thai. Vì vậy không nên dùng thuốc trong thời kỳ mang thai trừ trường hợp có tăng canxi huyết đe dọa tính mạng. Nghiên cứu trên chuột cái cho thấy pamidronate qua được sữa chuột mẹ. Do vậy người mẹ được điều trị với Thuốc AREDIA không nên cho con bú.

TƯƠNG TÁC THUỐC

Thuốc AREDIA đã được dùng cùng lúc với các thuốc chống ung thư thông thường mà không có biểu hiện tương tác.

Thuốc AREDIA đã được dùng kết hợp với calcitonin cho bệnh nhân tăng canxi huyết nặng, tạo ra tác dụng hiệp lực làm giảm nhanh hơn lượng canxi trong huyết thanh.

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

Các tác dụng không mong muốn với Thuốc AREDIA thường nhẹ và thoáng qua. Những phản ứng

thường gặp nhất là giảm canxi huyết không biểu hiện triệu chứng và sốt (nhiệt độ cơ thể tăng khoảng 1-2oC), thường trong vòng 48 giờ sau khi truyền. Sốt thường tự hết và không cần điều trị. Giảm canxi huyết có triệu chứng thường hiếm. Qui ước về tỷ lệ xuất hiện : thường gặp > 10%, ít gặp 1-10%, hiếm gặp 0,001-1%, cá biệt < 0,001%.

Những dấu hiệu toàn thân :

Thường gặp : sốt và các triệu chứng giả cúm đôi khi kèm khó chịu, rét run, mệt mỏi, nóng bừng. Những phản ứng tại chỗ :

Ít gặp : phản ứng tại chỗ tiêm : đau, đỏ, sưng, cứng, viêm tĩnh mạch, viêm tĩnh mạch huyết khối.

Hệ cơ xương :

Ít gặp : đau xương thoáng qua, đau khớp, đau cơ, đau mỏi toàn thân. Hiếm gặp: co cứng cơ.

Đường dạ dày – ruột : Ít gặp : buồn nôn, nôn.

Hiếm gặp : chán ăn, đau bụng, ỉa chảy, táo bón, rối loạn tiêu hóa. Trường hợp cá biệt : viêm dạ dày.

Hệ thần kinh trung ương : Ít gặp : đau đầu.

Hiếm gặp : giảm canxi huyết triệu chứng (dị cảm, tetany), kích động, lú lẫn, chóng mặt, mất ngủ, ngủ gà, chứng ngủ lịm.

Trường hợp cá biệt : co giật, ảo thị. Máu :

Ít gặp : giảm lymphô bào.

Hiếm gặp : thiếu máu, giảm bạch cầu. Trường hợp cá biệt : giảm tiểu cầu.

Hệ tim mạch :

Hiếm gặp : hạ huyết áp, tăng huyết áp.

Trường hợp cá biệt : suy thất trái (khó thở, phù phổi), suy tim xung huyết (phù) do ứ dịch. Hệ tiết niệu :

Trường hợp cá biệt : huyết niệu, suy thận cấp, làm tăng bệnh thận đã có từ trước. Da :

Hiếm gặp : nổi ban, ngứa. Giác quan :

Trường hợp cá biệt: viêm kết mạc, viêm màng mạch nho (viêm mống mắt, viêm mống mắt-thể mi), viêm củng mạc, viêm thượng củng mạc, chứng thấy sắc vàng.

Biểu hiện khác :

Cá biệt : sự tái hoạt của herpes simplex và zona tai. Những biến đổi về sinh hóa :

Thường gặp : giảm canxi huyết, giảm phosphate huyết. Ít gặp : giảm magne huyết.

Hiếm gặp : tăng kali huyết, giảm kali huyết, tăng natri huyết.

Trường hợp cá biệt : xét nghiệm chức năng gan bất thường, tăng creatinine và urê huyết thanh.

Rất nhiều trong những tác dụng không mong muốn này là có thể do căn bệnh mà bệnh nhân mắc phải.

LIỀU LƯỢNG và CÁCH DÙNG

Thuốc AREDIA không bao giờ được tiêm bolus. Dịch thuốc trong ống tiêm hoặc bột thuốc tinh chế trong lọ phải được pha loãng trong dịch truyền không có canxi (ví dụ như dung dịch NaCl 0,9% hay glucose 5%) và truyền với tốc độ chậm.

Tốc độ truyền không vượt quá 60 mg/giờ (1 mg/phút), và nồng độ Thuốc AREDIA trong dịch truyền không vượt quá 90 mg/250 ml. Liều dùng 90 mg cần được dùng theo đường truyền trong 2 giờ với 250 ml dung dịch. Tuy nhiên ở bệnh nhân đa u tủy hay bệnh nhân tăng canxi huyết do bệnh khối u không nên dùng quá liều 90 mg trong 500 ml truyền hơn 4 giờ.

Nhằm hạn chế tối đa những phản ứng tại chỗ, cần đặt ống canun vào tĩnh mạch tương đối rộng. Dùng Thuốc AREDIA ở người lớn và người có tuổi.

Di căn xương có tiêu hủy xương chiếm ưu thế và bệnh đa u tủy :

Liều dùng Thuốc AREDIA trong điều trị di căn tiêu hủy xương và bệnh đa u tuýy là 90 mg mỗi 4 tuần liều đơn.

Ở những bệnh nhân di căn xương điều trị bằng hóa chất 3 tuần một lần, có thể dùng liều Thuốc AREDIA 90 mg mỗi 3 tuần.

Tăng canxi huyết do bệnh khối u : bệnh nhân cần được bù điện giải bằng dịch muối đẳng trương trước hoặc trong khi điều trị.

Tổng số liều dùng Thuốc AREDIA cho một đợt điều trị tùy thuộc vào lượng canxi huyết thanh. Các

hướng dẫn dưới đây được rút ra từ các tài liệu lâm sàng với lượng canxi chưa được điều chỉnh. Tuy vậy mức liều dùng được đề nghị dưới đây cũng có thể áp dụng đối với trường hợp các giá trị canxi đã điều chỉnh về protein hay albumine huyết thanh ở bệnh nhân đã được bù nước.

Tổng liều Thuốc AREDIA có thể được dùng một lần hay truyền nhiều lần trong vòng 2-4 ngày liên tiếp. Liều dùng tối đa cho một đợt điều trị là 90 mg đối với đợt đầu cũng như cho các đợt sau. Lượng canxi huyết thanh giảm xuống đáng kể thường trong vòng 24-48 giờ sau khi dùng thuốc ; và cân bằng thường đạt được trong vòng 3-7 ngày. Nếu lượng canxi trung bình không đạt được trong thời gian trên, có thể tăng thêm liều thuốc. Thời gian đáp ứng có thể thay đổi trên từng bệnh nhân, và cần điều trị nhắc lại khi tăng canxi tái hiện. Một số kinh nghiệm lâm sàng cho thấy có thể đạt hiệu quả k m hơn nếu tăng nhiều số lần điều trị.

Bệnh Paget xương :

Tổng liều Thuốc AREDIA được đề nghị cho một đợt điều trị là 180-210 mg. Thuốc có thể được chia làm 6 liều 30 mg một lần/tuần (tổng liều 180 mg) ; hoặc chia làm 3 liều 60 mg dùng cách tuần. Nếu dùng thuốc hàm lượng 60 mg, có thể bắt đầu điều trị với liều 30 mg (tổng liều 210 mg).

Phác đồ điều trị này, không tính tới liều ban đầu, có thể được nhắc lại sau 6 tháng cho tới khi lui bệnh, và khi bệnh tái phát.

Bệnh nhân suy thận :

Các nghiên cứu về dược động học cho thấy việc điều chỉnh liều là không cần thiết cho bệnh nhân suy thận ở bất cứ mức độ nào. Tuy vậy, không nên vượt quá tốc độ truyền là 20 mg/giờ ở bệnh nhân suy thận.

Trẻ em :

Hiện chưa có kinh nghiệm lâm sàng trong việc sử dụng Thuốc AREDIA cho trẻ em.

Hướng dẫn sử dụng :

Pamidronate sẽ kết hợp với các cation hóa trị hai và không được cho vào các dung dịch truyền tĩnh mạch có chứa canxi.

Bột thuốc tinh chế trong lọ trước hết được hòa tan trong nước vô trùng, ví dụ 15 mg trong 5 ml; và 30 mg, 60 mg, 90 mg trong 10 ml. Nước vô khuẩn để pha chế dung dịch tiêm được cung cấp cùng lọ thuốc. Môi trường pH của dịch hòa tan ở mức 6,0-7,4. Dịch thuốc đã hòa tan cần được pha loãng hơn với dung dịch truyền không có canxi (NaCl 0,9% hay glucose 5%) trước khi sử dụng. Điều quan trọng là bột thuốc phải được hòa tan hết trước khi hút dịch hòa tan để pha loãng hơn.

Dịch thuốc trong ống tiêm cần được pha loãng với dung dịch không chứa calci (NaCl 0,9% hoặc glucose 5%) trước khi sử dụng.

QUÁ LIỀU

Những bệnh nhân được điều trị với liều cao hơn mức đề nghị ở trên cần được theo dõi cẩn thận. Trường hợp có dấu hiệu lâm sàng giảm canxi máu dẫn đến dị cảm, tetany và hạ huyết áp, sự phục hồi có thể đạt được khi truyền dịch calci gluconate.

BẢO QUẢN

Tránh không để thuốc ở môi trường nóng. Thuốc AREDIA được hòa tan trong nước vô khuẩn ở nhiệt đoế 8oC ổn định tới 24 giờ. Dịch thuốc hòa tan đã pha loãng với một trong các dịch truyền được đề nghị ở trên ở nhiệt độ trong phòng cần được dùng trong vòng 24 giờ tính từ khi bắt đầu hòa tan thuốc. Loại bỏ phần dịch thuốc không dùng.

Bảo quản ống tiêm trong tủ lạnh với nhiệt độ 2-8o C. Không nên lưu trữ dịch thuốc pha trước

khi truyền. Dịch thuốc pha cần được sử dụng ngay.