Thuốc zeffixtm tables

Trình bày

Viên nén màu kem, bao màng, hình nang hai mặt lồi, cố khắc chữ “GX CG5” ở một mặt. Mỗi viên nén chứa l00mg lamivudine.

Chỉ định điều trị

Zeffix được chỉ định cho điều trị những bệnh nhân từ 16 tuổi trở lên bị viêm gan B mãn và có bằng chứng nhân lên của virus viêm gan B (HBV), với một hoặc nhiều tình trạng:

• alanine aminotransferable (ALT) huyết thanh tăng >= 2 lần so với bình thường
• xơ gan
• bệnh gan mất bù
• bệnh gan dạng viêm – hoại tử thể hiện trên sinh thiết
• tổn thương hệ miễn dịch (immunocompromise)
• ghép gan

Liều và cách dùng

Liều dùng đê nghi có Zeffix là l00mg, một lần / ngày Có thể uống Zeffix cùng với thức ăn hoặc không.

Chưa thiết lập được thời gian điều trị tối ưu.

Có thể cân nhắc ngừng Zeffix trong trường hợp:

• đảo ngược huyết thanh đối với HBeAg và/hoặc HBsAg được khẳng định ở bệnh nhân hệ miễn dịch bình thường.
• bệnh nhân nữ có thai trong thời gian điều trị.
• bệnh nhân có dấu hiệu không dung nạp Zeffix khi đang điều trị
• theo đánh giá của bác sĩ điều trị, Zeffĩx không có hiệu quả ví dụ khi nồng độ ALT huyết thanh trở về giá trị trước điều trị, hoặc tình trạng bệnh xấu đi thể hiện trên mô học

Nên theo dõi tính tuân thủ của bệnh nhân khi đang điều tri bằng Zeffix. Nếu ngừng Zeffix phải theo dõi định kỳ để phát hiện bằng chứng của viêm gan tái phát (xem phần Những thận trọng và chú ý đặc biệt khi sử dụng).

Suy thận:

Nồng độ lamivudine huyết thanh (AUC) tăng ở bệnh nhân suy thận mức độ từ vừa tới nặng do thanh thải qua thận giảm xuống. Do đó phải giảm liều dùng cho những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine < 50ml/phút.

Khi cần dùng liều dưới l00mg, có thể dùng Zeffi0x dung dịch uống (xem bảng dưới đây).

Thanh thải cretinine ml/phút	Liều khởi đầu của Zeffix dung dịch uống*	Liều duy trì, một lần/ngày
30 tới <50	20ml(100mg)	10ml(50mg)
15 tới <30	20ml(100mg)	5ml(25mg)
5 tới <15	7ml(35mg)	3ml(15mg)

<5

7ml(35mg)

2ml(10mg)

Dung dịch Zeffix uống chứa 5mg/ml lamivudine.

Tài liệu hiện có về sử dụng Zeffix ở bệnh nhân đang lọc máu không liên tục (=4 giờ lọc máu, 2-3 lần mỗi tuần), cho thấy sau khi giảm liều ban đầu của Zeffix để phù hợp với độ thanh thải creatinine không cần điều chỉnh liều dùng thêm nữa khi đang lọc máu.

Suy gan

Tài liệu thu được ở bệnh nhân suy gan, kể cả bệnh gan giai đoạn cuối đang chờ ghép gan, cho thấy dược động học của lamivudine không bị ảnh hưởng đáng kể bởi rối loạn chức năng gan. Dựa trên những số liệu này, không cần điều chỉnh liều dùng ở bệnh nhân suy gan nếu không có suy thận kèm theo.

Chống chỉ định:

Chống chỉ định dùng Zeffix cho bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với lamivudine hoặc với bất kỳ thành phần nào của thuốc.

Thận trọng và chú ý đặc biệt khi sử dụng:

Chú ý đặc biệt: Không có chú ý đặc biệt nào phải luư ý khi điều trị bằng Zeffix.

Thận trọng đặc biệt:

Trong thời gian điều trị, bệnh nhân cần được theo dõi thường xuyên bởi một bác sĩ có kinh nghiệm về điều tri bệnh viêm gan B mãn tính.

Khi bệnh nhân viêm gan B mãn tính ngừng sử dụng lamivudine, một số người có thể có bằng chứng trên lâm sàng hoặc xét nghiệm của viêm gan tái phát, điều này có thể gây hậu quả nặng hơn nếu bệnh nhân đó bị bệnh gan mất bù.

Nếu ngừng Zeffix, bệnh nhân phải được theo dõi định kỳ trên lâm sàng và đánh giá xét nghiệm huyết thanh chức năng gan (nồng độ ALT và bilirubin huyết thanh), trong ít nhất 4 tháng để phát hiện bằng chứng viêm gan tái phát; khi đó bệnh nhân phải được theo dôi đúng theo chỉ định trên lâm sàng. Đối với những người có bằng chứng viêm gan tái phát sau điều trị, không có đủ số liệu về lợi ích thu được khi bắt đầu điều trị lại bằng Zeffix.

Nếu bệnh nhân bị suy thận từ vừa tới nặng, nồng độ lamivudine huyết thanh (AUC) tăng do thanh thải qua thận giảm, do đó phải giảm liều nếu thanh thải creatinine < 50 ml/phút (xem phần Liều và phương pháp dùng)

Để điều trị bệnh nhân bị nhiễm HIV đồng thời, hiện đang điều trị hoặc có kế hoạch điều trị bằng EpivirTM (lamivudine) hoặc CombivirTM (lamivudine/zidovudine), nên duy trì liều lamivudine được kê cho chỉ định nhiễm HIV (thường là 150mg, hai lần/ngày).

Không có thông tin về sự lây truyền virus viêm gan B từ mẹ sang con trong trường hợp bệnh nhân đang mang thai được điều trị bằng Zeffix. Cần tuân theo phương pháp tiêm phòng virus viêm gan B thông thường đã được khuyến cáo cho trẻ nhũ nhi.

Bệnh nhân phải được biết rằng điều trị bằng Zeffix chưa được chứng minh là làm giảm nguy cơ lây truyền virus viêm gan B cho người khác và do đó vẫn phải áp dụng những thận trọng thích hợp.

Tương tác thuốc

Khả năng tương tác chuyển hóa thấp do chuyển hóa và gần với protein huyết tương hạn chế và hầu như thải trừ hoàn toàn qua thận dưới dạng không đổi.

Lamivudine thải trừ chủ yếu theo cơ chế bài tiết chủ động cation hữu cơ. Nên xem xét khả năng tương tác với thuốc khác dùng đồng thời, đặc biệt khi đường thải trừ chính của những thuốc này là bài tiết chủ động qua thận thông qua hệ thống vận chuyển cation hữu cơ, ví dụ trimethoprim. Những thuốc khác (ví dụ ranitidin, cimetidine) chi thải trừ một phần bằng cơ chế này và cho thấy không tương tác với lamivudine.

Những thuốc thải trừ chủ yếu qua đường hoạt hóa anion hữu cơ, hoặc bởi lọc tiểu cầu thận không chắc có những tương tác mang ý nghĩa lâm sàng đáng kể với lamivudine.

Khi dùng trimethopnm/sulphamethoxazole l60mg/800mg làm tăng mức độ tiếp xúc toàn thân của lamivudine lên khoảng 40%. Lamivudine không ảnh hưởng động học của trimethopin hoặc sulphamethoxazole. Tuy nhiên, nếu bệnh nhân không bị suy thận, không cần điều chỉnh liều lamivudine.

Cmax của zidovudine tăng vừa phải (28%) khi uống cùng với lamivudine, tuy nhiên mức độ tiếp xúc toàn thân (AUC) thay đổi không đáng kể. Zidovudine không ảnh hưởng tới dược động học của lamivudine (xem Đặc điểm dược động học).

Lamivudine không tương tác dược động học với alpha-interferon khi uống đồng thời hai thuốc. Không có tác dụng phụ nào mang ý nghĩa lâm sàng đáng kể do tương tác gây nên ở bệnh nhân uống Zeffix đồng thời với thuốc ức chế miễn dịch (ví dụ cyclosponn A). Tuy nhiên, vẫn chưa tiến hành những nghiên cứu chính thức về tương tác thuốc.

Sử dụng khi mang thai và cho con bú

Phụ nữ mang thai:

Chỉ có một số ít tài liệu về tính an toàn của lalmvudine đối với phụ nữ mang thai. Những nghiên cứu trên người đã khẳng định rằng lamivudine qua được rau thai. Nồng độ lamivudine trong huyết thanh của trẻ sơ sinh lúc mới sinh tương tự như trong huyết tương của mẹ và dây rốn khi đẻ.

Không thấy bằng chứng thuốc gây quái thai trong những nghiên cứu sinh sản ở động vật thai, không thấy thuốc ảnh hưởng tới khả năng sinh sản của con đực và con cái. Lamivudine gây tăng nhẹ tỷ lệ chết phôi sớm khi cho thỏ đang mang thai uống, với nồng độ tiếp xúc tương tự như ở người. Tuy nhiên, không có bằng chứng chết phôi ở chuột cống với nồng độ lượng khoảng 60 lần so với nồng độ lâm sàng (dựa trên Cmax)

Chỉ cân nhắc việc sử dụng cho phụ nữ mang thai khi lợi ích thu được cao hơn nguy cơ. Mặc dù kết quả ở nghiên cứu trên động vật không phải lúc nào cũng dự đoán được đáp ứng ở ng- ời, nhưng những phát hiện ở thỏ gợi cho thấy nguy cơ có thể mất phôi sớm.

Đối với bệnh nhân đang điều tri Zeffix mà lại mang thai, phải cân nhắc khả năng viêm gan tái phát khi ngừng Zeffix (xem Những thận trọng và chú ý đặc biệt khi sử dụng).

Phụ nữ cho con bú:

Sau khi uống, lamivudine vào được sữa mẹ với nồng độ tương tự nồng độ trong huyết thanh (trong khoảng 1-8g/ml). Số liệu thu được từ các nghiên cứu trên chuột cống sơ sinh dùng lamivudine với liều cao hơn nhiều so với nồng độ trong sữa mẹ cho thấy nồng độ larnivudine trong sữa mẹ có vẻ như không gây độc cho trẻ.

Tác dụng tới khả năng lái xe và sử dụng máy móc

Không có nghiên cứu điều tra về ảnh hưởng của lamivudine tới khả năng lái xe hoặc điều khiển máy móc. Từ đặc điểm dược lý học của thuốc, cũng không dự đoán được tác hại của thuốc lên những hoạt động này.

Tấc dụng không mong muốn

Trong các nghiên cứu lâm sàng của bệnh nhân viêm gan B mạn tính, Zeffix được dung nạp tốt. Tỷ lệ tác dụng phụ là tương tự nhau giữa hai nhóm placebo và nhóm điều trị Zeffix. Tác dụng phụ hay gặp nhất là mệt mỏi, khó chịu, nhiễm trùng hô hấp, đau đầu, đau và khó chịu ở bụng, buồn nôn, nôn và ỉa chảy.

Tỷ lệ bất thường xét nghiệm ở bệnh nhân viêm gan B mạn tính tương tự giữa nhóm placebo và nhóm Zeffix, ngoại trừ tăng ALT thường xuất hiện sau điều trị Zeffix Tuy nhiên, trong thử nghiệm có đối chứng, sau thời gian điều tri bằng Zeffix hoặc placebo, không có sự khác nhau rõ rệt nào về tăng ALT nghiêm trọng trên lâm sàng, đi kèm với tăng bilirubin và/hoặc dấu hiệu thiểu năng gan. Mối quan hệ của các trường hợp viêm gan tái phát này với điều trị Zefflx hoặc với bệnh có từ trước là không chắc chăn (xem phần thận trọng và chú ý đặc biệt khi sử dụng).

ở bệnh nhân nhiễm HIV, có báo cáo về viêm tụy và bệnh thần kinh ngoại biên (hoặc di cảm), mặc dù không thiết lập được mối liên quan rõ ràng với điều trị lamivudine (EpivirTM).

ở bệnh nhân viêm gan B mãn tính không thấy có sự khác nhau về tỷ lệ xuất hiện những hiện tượng này giữa bệnh nhân dùng placebo và Zeffix

Khi dùng phương pháp điều trị kết hợp bằng chất đồng đẳng nucleoside cho bệnh nhân HIV, có báo cáo về trường hợp toan lactic, thường đi kèm với to gan và gan nhiễm mỡ mức độ nặng. Đôi khi có báo cáo về những tác dụng phụ này ở bệnh nhân viêm gan B kèm theo bệnh gan mất bù, tuy nhiên không chứng minh được tác dụng phụ này liên quan với Zeffix.

Quá liều

Trong các nghiên cứu cấp tính trên động vật, lamivudine với liều rất cao không gây bất cứ độc ảnh nào cho cơ quan. Có một với số liệu hạn chế về hậu quả của uống quá liều cấp tính ở người. Không trường hợp nào tử vong, bệnh nhân đều hồi phục. Không có dấu hiệu hoặc triệu chứng đặc hiệu nào sau những trường hợp quá liều như vậy.

Nếu bị quá liều, phải theo dõi bệnh nhân và áp dụng biện pháp điều trị hỗ trợ thông thường nếu cần. Do lamivudine có thể thẩm phân đợc, nên có thể áp dụng lọc máu mặc dù điều này chưa được nghiên cứu.

Đặc điểm dược lực học

Lamivudine là một thuốc chống virus, có hoạt tính cao đối với virus viêm gan B ở mọi dòng tế bào thử nghiệm và ở những động vật thí nghiệm bị nhiễm.

Lamivudine bị chuyển hóa bởi cả những tế bào nhiễm và không nhiễm thành dẫn xuất triphosphate (TP), đây là dạng hoạt động của hợp chất gốc. Thời gian bán hủy nội tế bào của triphosphate trong tế bào gan là 17-19 giờ in vitro. Lamivudine-TP đóng vai trò như chất nền cho polymerase của virus HIV. Sự hình thành tiếp theo của DNA của virus bi chặn lại do sự sát nhập lamivudine-TP vào chuỗi và dẫn tới kết thúc chuỗi.

Lamivudine-TP không can thiệp vào chuyển hóa deoxynucleotide ở tế bào bình thường. Nó chỉ là yếu tố ức chế yếu polymerase DNA alpha và beta của động vật có vú. Và như vậy, Lamivudine-TP có ít tác dụng tới thành phần DNA tế bào của động vật có vú.

Trong thử nghiệm về khả năng thuốc tác dụng tới cấu trúc ty lạp thể, thành phần và chức năng DNA, lamivudine không có tác dụng gây độc đáng kể. Thuốc chỉ có khả năng rất thấp làm giảm thành phần DNA, không sát nhập vĩnh viễn vào DNA ty lạp thể, và không đóng vai trò chất ức chế pelymerase DNA gamma của ty lạp thể.

Kinh nghiệm lâm sàng

1n vivo Zeffix có tác dụng chống virus mạnh, nhanh chóng ức chế sao chép của HBV sau khi bắt đầu điều trị. Trong các nghiên cứu lâm sàng, khi cho bệnh nhân viêm gan B mãn tính uống Zeffix trong thời gian cho tới hai năm, thấy rằng thuốc ức chế liên tục HBV, làm bình thường hóa nồng độ aminotransferase huyết thanh, giảm đáng kể quá trình viêm hoại tử gan, giảm tiến triển xơ và tăng tỷ lệ đảo ngược huyết thanh HBeAg so với nhóm placebo; tác dụng của thuốc tương tự nhau giữa các bệnh nhân thuộc các dân tộc khác nhau. Hiệu quả của Zeffix đối với bệnh nhân nhiễm HBV có đột biến trước nhân tương tự với nhóm nhiễm HBV thể hoang dại.

ở những bệnh nhân không đạt được đảo ngược huyết thanh HBeAg trong quá trình điều trị, khi ngừng Zeffix sẽ làm HBV sao chép trở lại với cả hai thông số HBV DNA và aminotransferases trở về giá trị trước điều trị trong vòng 2-6 tháng.

ở những bệnh nhân bị bệnh gan mất bù do viêm gan B mãn tính, cho uống Zeffix trước, trong và sau ghép gan nhằm ức chế HBV đang tồn tại hoặc phòng khả trong tái phát. Đã chứng minh được rằng Zeffix ức chế HBV và làm bình thường hóa aminotransferase huyết thanh ở những bệnh nhân này.

Những nghiên cứu về đơn trị liệu bằng Zeffix so sánh arpha-interferon dùng đơn độc hoặc kết hợp để điều trị bệnh nhân viêm gan B mãn tính, cho thấy không có sự khác nhau đáng kể thể hiện đáp ứng mô học hoặc tỷ lệ đảo ngược huyết thanh HBeAg giữa các nhóm điều trị. Zeffix an toàn hơn hẳn so với chế độ điều trị có chứa alpha-interferon.

Không có tài liệu lâm sàng về hiệu quả của Zeffix ở bệnh nhân dưới 16 tuổi hoặc bệnh nhân đồng thời bị viêm gan Delta.

Cũng đã xác định được những phân nhóm virus HBV mà tính nhậy cảm với lamivudine in vitro giảm đi. Những biến thể HBV này (HBV đột biến YMDD) cũng được phát hiện ở bệnh nhân viêm gan B mà có sự quay trở lại của HBV DNA huyết thanh ở mức có thể phát hiện được trong thời gian điều tri Zeffix. Đột biến YMDD của HBV được phát hiện ở một tỷ lệ nhỏ bệnh nhân viêm gan B mãn tính, không kèm theo bệnh gan mất bù, được điều trị bằng Zeffix l00mg một lần/ngày trong 52 tuần. Bệnh nhân bị ức chế miễn dịch có tỷ lệ đột biến YMDD HBV cao hơn trong khi điều trị viêm gan B tái phát sau ghép gan. Mặc dù có sự xuất hiện của biến thể YMDD HBV, bệnh nhân được điều trị trong 1 năm có nồng độ HBV DNA và ALT thấp hơn đáng kể. mô học gan cũng cải thiện đáng kể so với bệnh nhân nhóm placebo. Sau hai năm điều tri Zeffix bệnh nhân có biến thể YMDD HBV vẫn duy trì được nồng độ HBV DNA và ALT thấp hơn giá trị trước điều trị. Mô hình tác dụng phụ tương tự nhau giữa hai nhóm có và không có biến thể YMDD HBV.

Sau khi xuất hiện biến thể YMDD HBV, nếu ngừng Zeffix sẽ làm xuất hiện HBV thể hoang dại, thể này nhạy cảm với Zeffix (xem phần Chú ý và Thận trọng đặc biệt khi sử dụng). Do đó, mặc dù có biến thể YMDD, việc tiếp tục điều trị bằng Zeffix sẽ ức chế phần HBV thể hoang dại còn lại và cố thể tiếp tục giúp ích cho những bệnh nhân này. Biến thể YMDD HBV cố vẻ như ít sao chép hơn trên in vitro và in vivo và do đó có thể độc hại ít hơn so với HBV thể hoang dại.

Đặc diểm dược động học

Hấp thu:

Lamivudine được hấp thu tốt từ hệ tiêu hoá, sinh khả dụng của lamivudine khi uống ở người lớn thường là từ 80-85%. Sau khi uống, thời gian trung bình (tmax) để đạt được nồng độ tối đa trong huyết thanh (Cmax) là khoảng 1 giờ. ở liều điều trị, nghĩa là l00mg một lần/ngầy, Cmax là 1,1-1,5g/ml và nồng độ ổn định là 0,015-0,020g/ml.

Khi uống lamivudine cùng với thức ăn, kết quả là làm kéo dài tmax và làm giảm Cmax xuống (giảm tới 47%). Tuy nhiên, mức độ (dựa trên AUC) hấp thu lamivudine không bị ảnh hưởng, do đó Zeffix có thể uống cùng thức ăn hoặc không.

Phân bố:

Trong các nghiên cứu về thuốc tiêm tĩnh mạch: thể tích phân bố trung bình là l,3g. Lamivudine có dược động học hình đường thẳng trong khoảng liều điều trị và cho thấy sự kết hợp với protein huyết tương thấp đối với albumin.

Số liệu tuy còn hạn chế, cho thấy lamivudine vào được hệ thần kinh trung ương và tới được dịch não tủy. Tỷ suất nồng độ lamivudine dịch não tủy/huyết thanh trung bình 2-4 giờ sau khi uống là khoảng 0,12.

Chuyển hóa:

Lamivudine thải trừ chỗ yếu qua thận dưới dạng không đổi. Khả năng tương tác thuốc chuyển hóa với lamivudine thấp do chuyển hóa qua gan thấp (5-10%) và gắn với protein huyết tương thấp.

Thải trừ:

Thanh thải toàn thân trung bình của lamivudine là khoảng 0,31/giờ/kg. Thời gian bán thải quan sát được là 5-7giờ. Phần lớn lamivudine thải trừ ở dạng không đổi qua nước tiểu thông qua lọc cầu thận và bài tiết tích cực (hệ thống vận chuyển cation hữu cơ). Thanh thải qua thận chiếm khoảng 70% thải trừ của lamivudine.

Những quần thể đặc biệt

Những nghiên cứu ở bệnh nhân suy thận cho thấy thải trừ lamivudine bị ảnh hưởng bởi chức năng thận. Cần phải giảm liều nếu thanh thải creatintne < 50ml/phút (xem phần Liều dừng và phương pháp dùng).

Một nghiên cứu tiến hành trên bệnh nhân suy gan (không nhiễm HIV và HBV) cho thấy lamivudine được dung nạp tốt ở nhóm bệnh nhân này, không thấy có thay đổi thông số xét nghiệm hoặc tác dụng phụ của lamivudine. Dược động học của lamivudine không bị ảnh hư- ởng bởi tình trạng suy gan. Số liệu thu được ở những bệnh nhân được ghép gan, tuy còn hạn chế, nhưng cũng cho tbấy tình trạng suy chức năng gan ảnh hưởng không đáng kể tới dược

động học của lamivudine nếu như không có mất chức năng thận kèm theo.

ở bệnh nhân lớn tuổi. mô hình dược động học của lamivudine cho thấy quá trình lão hóa bình thường đi kèm giảm chức năng thận không có ảnh hưởng đáng bề trên lâm sàng tới mức độ tiếp xúc lamivudine trừ trường hợp bệnh nhân có thanh thải creatinine < 50ml/phút (xem phần Liều và cách dùng)

Sau khi uống dược động học của lamivudine ở phụ nữ mang thai thời kỳ cuối tương tự như ở người không mang thai.

Thận trọng đặc biệt khi bảo quản.

Bảo quản dưới 300C

Zeffix là nhãn hiệu thương mại của Glaxo Wellcome Group of companies.