Thuốc ức chế sao chép ngược không nucleoside (NNRTI)

0

chế tác dụng và hiệu lực của thuốc

Các NNRTI được giới thiệu lần đầu năm 1990. Giống như các nucleoside, đích tác động của chúng là enzyme sao chép ngược. Tuy vậy NNRTI gắn trực tiếp và không cạnh tranh với enzyme ở vị trí gần sát với nơi gắn các nucleoside. Kết quả là làm phong bế hoàn toàn vị trí gắn các chất xúc tác giúp hoạt hóa enzyme sao chép ngược, làm giảm đáng kể quá trình tổng hợp nucleic.

Ngược lại với các NRTI, các thuốc NNRTI không cần hoạt hóa nội bào. Ba loại thuốc  NNRTI – nevirapine, delavirdine và efavirenz – đã được giới thiệu ra thị trường từ những   năm 1996 – 1998. Mặc dù những nghiên cứu như ACTG 241 hay INCAS đã chứng minh rõ ràng sự vượt trội của phác đồ 3 thuốc so với phác đồ 2 thuốc “nuke” (D’Aquila 1996, Raboud 1999, Conway 2000), nhưng sự “gia tăng” sử dụng của NNRTI là khá dè dặt và không nhận được sự quan tâm của giới truyền thông như các thuốc PI. Điều này gây bởi các kết quả quan sát lúc đầu thấy rằng việc dùng NNRTI đơn trị (ví dụ thêm chỉ một NNRTI vào một phác đồ đã thất bại) không đem lại hiệu quả lâm sàng. Cũng có một số khó khăn ban đầu trong việc  xử lý sự gia tăng của kháng thuốc: nguy cơ kháng thuốc không chỉ rất cao mà còn có thể xuất hiện khá nhanh. Một khi kháng thuốc đã xảy ra thì hầu như sẽ kháng với cả nhóm thuốc này. Nếu chờ quá lâu và để virus không bị ức chế hoàn toàn thì hầu như sẽ dẫn đến kháng hoàn toàn đối với nhóm thuốc này. Chỉ cần một đột biến ở vị trí gắn kỵ nước (đột biến K103N) là đủ loại bỏ toàn bộ cả nhóm thuốc. Kháng thuốc còn gặp ở những bà mẹ được nhận liều duy nhất nevirapine để phòng ngừa lây truyền dọc. Trong những nghiên cứu lớn về việc phòng  lây truyền từ mẹ sang con bằng nevirapine liều duy nhất lúc gần sinh cho thấy tần xuất đột biến kháng NNRTI vào khoảng từ 14% đến tệ hại nhất là 65% (Cunningham 2002, Jourdain 2004, Johnson 2005). Điều này được hỗ trợ bởi thời gian bán hủy dài của thuốc (Muro 2005). Bởi vậy, thuốc cần được ngừng vài ngày trước khi ngừng các thuốc khác nếu thực sự cần  ngắt đoạn điều trị (xem chương “Ngắt đoạn điều trị”). Sự kháng thuốc nhanh của nhóm này cũng được phản ánh ở sự gia tăng của kháng thuốc nguyên phát: trong những năm 2001-2002 khoảng 10% số ca nhiễm cấp có kháng NNRTI (Wensing 2005). Nếu đã có đột biến kháng I thì không nên điều trị tiếp tục bằng NNRTI nữa – sẽ không có sự thay đổi nào về miễn dịch hoặc tình trạng virus học (Picketty 2004), bởi lẽ khả năng nhân lên của virus có đột biến kháng NNRTI lại không bị giảm sút như những trường hợp có đột biến kháng PI hay NRTI.

Mặc dù có những vấn đề liên quan đến nguy cơ kháng thuốc, rất nhiều nghiên cứu đều cho thấy NNRTI có hiệu quả tuyệt vời nếu phối hợp cùng với các thuốc nucleoside. Các dữ liệu  về miễn dịch học cũng như virus học ở những bệnh nhân chưa từng được điều trị ARV cho thấy các thuốc NNRTI cũng có hiệu lực tương đương nếu không muốn nói là vượt trội hơn so với các thuốc PI (Staszewski 1999, Torre 2001, Podzamczer 2002, Robbins 2003). Các  nghiên cứu mới đây như ACTG 5192 và FIRST cũng thấy có sự vượt trội (MacArthur 2006, Riddler 2006). Tuy nhiên, ngược lại với trường hợp các PI, giá trị lâm sàng của NNRTI vẫn chưa được chứng minh vì rằng các nghiên cứu để đưa đến việc cấp phép cho các thuốc này đều dùng các chỉ số phụ khác. Hiệu lực của NNRTI trên các bệnh nhân đã từng được điều trị ARV hầu như yếu hơn so với các loại PI (Yazdanpanah 2004).

Liều dùng đơn giản và nhìn chung là dung nạp thuốc tốt giúp nevirapine và efavirenz trở thành thành phần quan trọng của công thức HAART, và các công thức này được xếp trên các công thức chứa PI. Trải qua vài năm vừa qua, nhiều nghiên cứu ngẫu nhiên đã chứng minh rằng nếu đã đảm bảo ức chế được virus thì hoàn toàn có thể chuyển từ PI sang NNRTI. Sử dụng NNRTI đôi khi đem lại hiệu lực tốt hơn so với tiếp tục dùng các công thức chứa PI (xem mục “Khi nào thay đổi HAART”).

Cũng giống efavirenz, nevirapine được chuyển hóa bởi hệ cytochrome p450 (Miller 1997). Nevirapine là một chất cảm ứng, trong khi efavirenz vừa là chất cảm ứng và chất ức chế p450. Nếu phối hợp efavirenz với saquinavir hay lopinavir thì tác dụng trở nên quá mạnh tới mức cần điều chỉnh lại liều dùng.

Cho tới nay chưa có nghiên cứu nào đưa ra bằng chứng dứt khoát rằng một loại NNRTI nào mạnh hơn loại nào. Mặc dù delavirdine sẽ không đóng một vai trò rõ ràng nào nữa bởi nhiều lý do khác nhau (xem mục sau), nevirapine và efavirenz vẫn có thể đứng ngang nhau. Nhiều nghiên cứu thuần tập trong những năm vừa qua đã gợi ý rằng efavirenz có vượt trội hơn đôi chút (Phillips 2001, Cozzi-Lepri 2002). Tuy nhiên, những nghiên cứu này chỉ có giá trị hạn chế vì các nhóm bệnh nhân rất không thuần nhất. Nói chung, sự khác biệt là nhỏ ở những bệnh nhân chưa từng điều trị (Nunez 2002). Trong nghiên cứu 2NN (“The Double Non- Nucleoside Study”), lần đầu tiên 2 thuốc được so sánh trong một nghiên cứu ngẫu nhiên tầm cỡ lớn (Van Leth 2004). Tổng cộng 1.216 bệnh nhân được nhận thuốc nuke “trụ cột” là d4T+3TC với hoặc nevirapine 1 x 400 mg, nevirapine 2 x 200 mg, efavirenz 1 x 600 mg hay efavirenz 1 x 800 mg cộng thêm nevirapine 1 x 400 mg. Chỉ có sự khác biệt rõ ràng về mặt virus học là nhóm dùng efavirenz ưu thế hơn nhóm dùng 2 NNRTI, chủ yếu do độc tính của nhóm 2 NNRTI cao hơn. Nhóm dùng nevirapine liều 1 x 400 mg có các tác dụng phụ về gan mật xảy ra nhiều hơn nhóm dùng efavirenz; mặt khác ở nhóm dùng nevirapine có tác động trên lipid ưu thế hơn. Ngộ độc gan liên quan đến liều nevirapine một lần mỗi ngày chỉ được thông báo duy nhất tại một trung tâm ở Thái lan (Storfer 2005). Cũng như các nghiên cứu khác về thay đổi thuốc như thử nghiệm NEFA (Martinez 2003), nghiên cứu 2NN đã chứng minh rằng sự lựa chọn NNRTI phải được dựa vào sự khác biệt về mặt tác dụng phụ và phải tính đến các yếu tố cụ thể của bệnh nhân (Xem: Sheran 2005). Một NNRTI thế hệ hai, etravirine, có tác dụng với cả virus kháng NNRTI sẽ được lưu hành vào năm 2007 trong các chương trình tiếp cận mở rộng.

BÌNH LUẬN

Please enter your comment!
Please enter your name here