Các tác dụng của các tác nhân bảo vệ thần kinh trong đột quỵ là gì?

Đột quỵ là gì?
Các tác nhân bảo vệ thần kinh theo lý thuyết có thể giảm thiểu tổn thương não thứ cấp do đột quỵ gây ra. Hiện chưa có thuốc nào cho mục đích này được phê duyệt, nhưng nhiều loại đang được nghiên cứu.
Đột quỵ là sự gián đoạn cung cấp máu đến một phần của não gây tổn thương mô não. Đột quỵ là một tình trạng khẩn cấp về y tế và là một trong những nguyên nhân hàng đầu gây tử vong và tàn tật ở người trưởng thành.

Ba loại đột quỵ chính bao gồm:

• Đột quỵ xuất huyết: Vỡ mạch máu trong não dẫn đến chảy máu và tổn thương mô.
• Đột quỵ thiếu máu cục bộ: Tắc nghẽn mạch máu trong não, làm gián đoạn cung cấp máu đến một phần của não, dẫn đến tế bào chết do thiếu oxy và chất dinh dưỡng.
• Cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua (TIA): Tắc nghẽn ngắn hạn dòng máu đến một phần của não. Còn được gọi là “đột quỵ nhẹ,” cơn thiếu máu cục bộ thoáng qua thường chỉ kéo dài vài phút nhưng là dấu hiệu cảnh báo của đột quỵ thiếu máu cục bộ trong tương lai.

Cơ chế hoạt động của đột quỵ thiếu máu cục bộ là gì?
Hiện tại, phương pháp điều trị y tế duy nhất được phê duyệt cho đột quỵ thiếu máu cục bộ là sử dụng thuốc có tên là tissue plasminogen activator (tPA). Đây là một enzyme giúp hòa tan cục máu đông gây tắc nghẽn mạch máu. Thuốc thường được tiêm tĩnh mạch trong vòng ba giờ đầu sau khi xuất hiện triệu chứng đột quỵ thiếu máu cục bộ.

Tác nhân bảo vệ thần kinh là gì?
Tác nhân bảo vệ thần kinh là các loại thuốc đang được nghiên cứu để sử dụng cho bệnh nhân đột quỵ thiếu máu cục bộ, nhằm giảm thiểu tổn thương và ngăn ngừa chấn thương thêm cho các tế bào thần kinh đã bị tổn thương một phần (neuron). Mục tiêu của các tác nhân bảo vệ thần kinh là cải thiện khả năng phục hồi chức năng ở bệnh nhân đột quỵ thiếu máu cục bộ bằng cách giảm thiểu tác động của đột quỵ.

Các tế bào thần kinh ở vùng rìa (penumbra) của khu vực thiếu máu cục bộ thường ít có khả năng bị tổn thương không thể phục hồi và có thể hồi phục khi dòng máu được khôi phục. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy các tế bào thần kinh trong vùng penumbra có thể tồn tại trong khoảng bốn giờ sau đột quỵ.

Các tác nhân bảo vệ thần kinh được sử dụng như thế nào trong đột quỵ?
Nghiên cứu về việc sử dụng các tác nhân bảo vệ thần kinh nhằm mục đích bảo vệ các tế bào thần kinh trong vùng penumbra khỏi tổn thương không thể phục hồi và thúc đẩy sự phục hồi của chúng. Các tác nhân bảo vệ thần kinh có thể hữu ích trong việc bảo vệ các tế bào thần kinh trong vùng penumbra khỏi hai loại tổn thương có thể xảy ra sau đột quỵ:

1. Tổn thương thiếu máu sớm
   Sự mất máu cung cấp gây tổn thương tế bào bằng cách kích hoạt quá mức một số cơ chế tế bào nhất định như:
   • Kích hoạt các thụ thể axit amin kích thích và giải phóng chất dẫn truyền thần kinh (các hóa chất truyền tín hiệu giữa các tế bào thần kinh)
   • Tích tụ canxi trong các tế bào
   • Giải phóng các sản phẩm độc hại
     Các tác nhân bảo vệ thần kinh được sử dụng để hạn chế tổn thương thiếu máu sớm bằng cách ngăn chặn sự giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh kích thích, từ đó giảm thiểu tác động của thiếu máu cục bộ lên các tế bào thần kinh trong vùng penumbra.
2. Tổn thương do tái tưới máu
   Việc khôi phục dòng máu sau khi tan cục máu đông sẽ mang lại oxy cho mô thiếu máu cục bộ, nhưng cũng có thể gây tổn thương. Tổn thương do tái tưới máu có thể xảy ra do:
   • Các tế bào bạch cầu trong máu có thể chặn các mạch máu nhỏ bị ảnh hưởng bởi thiếu máu cục bộ một phần, gây ra thiếu máu cục bộ thêm.
   • Các bạch cầu cũng giải phóng các sản phẩm độc hại, dẫn đến hình thành các gốc tự do và protein viêm (cytokines).

   Các tác nhân bảo vệ thần kinh ngăn ngừa tổn thương do tái tưới máu hoạt động bằng cách:

   • Ngăn các tế bào bạch cầu bám vào thành mạch máu
   • Hạn chế sự hình thành các gốc tự do và cytokines
   • Thúc đẩy quá trình sửa chữa các tế bào thần kinh bị ảnh hưởng

Các tác nhân bảo vệ thần kinh có thể được sử dụng cho đột quỵ là gì?
Mặc dù nhiều tác nhân bảo vệ thần kinh đang được nghiên cứu để ngăn ngừa tổn thương thần kinh do đột quỵ, nhưng cho đến nay chưa có kết quả tích cực về hiệu quả trong việc giảm tổn thương liên quan đến đột quỵ. Tính đến năm 2020, Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) vẫn chưa phê duyệt bất kỳ tác nhân bảo vệ thần kinh nào cho việc sử dụng trên bệnh nhân đột quỵ.

Dưới đây là một số tác nhân bảo vệ thần kinh đã được nghiên cứu về hiệu quả trong việc giảm thiểu tổn thương thần kinh do đột quỵ gây ra.

Ngăn ngừa tổn thương thiếu máu cục bộ sớm

Thuốc đối kháng thụ thể N-methyl-D-aspartate (NMDA)

Thuốc đối kháng thụ thể NMDA là những tác nhân bảo vệ thần kinh được nghiên cứu phổ biến nhất để sử dụng trong các trường hợp đột quỵ. Thuốc này liên kết với các thụ thể NMDA trên tế bào thần kinh và ngăn chặn chất dẫn truyền thần kinh kích hoạt chúng. Thuốc chủ vận (agonist) kích hoạt các thụ thể của tế bào, trong khi thuốc đối kháng (antagonist) ngăn chặn hoạt động của chúng.

Các thụ thể NMDA là một loại thụ thể thần kinh liên kết với các chất dẫn truyền thần kinh kích thích như glutamate và kích hoạt tế bào thần kinh. Ngăn chặn việc kích hoạt các tế bào thần kinh trong vùng penumbra có thể hạn chế tổn thương thiếu máu cục bộ.

Một số loại thuốc đối kháng thụ thể NMDA đã được nghiên cứu để đánh giá hiệu quả trong việc giảm tổn thương thiếu máu cục bộ sớm bao gồm:

• Dextrorphan: Các thử nghiệm lâm sàng không cho thấy hiệu quả bảo vệ thần kinh đáng kể. Tác dụng phụ bao gồm:
  • Ảo giác
  • Kích động
  • Hạ huyết áp
• Sulfotel: Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy tỷ lệ tử vong cao hơn ở bệnh nhân, và thử nghiệm đã bị dừng sớm.
• GV150526: Không có sự cải thiện sau ba tháng và không có thử nghiệm nào tiếp theo.
• Magnesium: Nghiên cứu cho thấy việc sử dụng magnesium sulfate an toàn và khả thi, giúp rút ngắn thời gian điều trị khi được thực hiện bởi các nhân viên y tế. Tuy nhiên, không có sự cải thiện về kết quả khuyết tật trong ba tháng nghiên cứu.

Thuốc đối kháng thụ thể không phải NMDA

Việc điều chỉnh hoạt động của một số thụ thể không phải NMDA cũng có thể ngăn chặn sự giải phóng chất dẫn truyền thần kinh kích thích. Một số loại thuốc đã được sử dụng trong các thử nghiệm lâm sàng trên bệnh nhân đột quỵ bao gồm:

• Nalmefene (Cervene): Một chất đối kháng thụ thể ma túy với ít tác dụng phụ, nhưng không có lợi ích lâm sàng và không có thử nghiệm tiếp theo.
• Lubeluzole: Cơ chế hoạt động không rõ ràng, có thể ngăn chặn các kênh natri và ngăn chặn hoạt động tế bào. Các thử nghiệm lâm sàng không xác nhận hiệu quả đã được quan sát trong các mô hình động vật, và nghiên cứu đã bị ngừng.
• Clomethiazole: Một chất chủ vận của gamma-aminobutyric acid (GABA), một chất dẫn truyền thần kinh ức chế. Các thử nghiệm lâm sàng không cho thấy sự cải thiện đáng kể về kết quả chức năng sau ba tháng.

Các loại thuốc khác

Một số loại thuốc khác đã được điều tra trong các thử nghiệm lâm sàng nhưng đã bị ngừng do thiếu hiệu quả bao gồm:

• Thuốc chẹn kênh canxi: Ngăn ngừa sự tích tụ canxi trong tế bào.
• Chất điều hòa kênh kali: Giảm lượng canxi trong tế bào.
• Repinotan: Chất chủ vận cho serotonin, một chất dẫn truyền thần kinh ức chế.
• Tirilazad: Chất loại bỏ gốc tự do để làm sạch các gốc tự do.
• NXY-059: Tác nhân bẫy gốc tự do.

Các sản phẩm khác

Một số sản phẩm bảo vệ thần kinh khác cho tổn thương thiếu máu cục bộ sớm đang được nghiên cứu bao gồm:

• Albumin: Một loại protein được sản xuất bởi gan, có tính chất chống oxy hóa và khả năng tăng cường lưu lượng máu đến vùng penumbra. Thử nghiệm đã bị dừng sớm do kết quả không khả quan.
• Hạ thân nhiệt và caffeinol: Sự kết hợp giữa caffeine và ethanol liều thấp, cùng với hạ thân nhiệt nhẹ đã tạo ra hiệu quả bảo vệ thần kinh trên các mô hình động vật và hiện đang được đánh giá

Ngăn ngừa tổn thương tái tưới máu
Dưới đây là một số tác nhân bảo vệ thần kinh đang được đánh giá để sử dụng trong việc ngăn ngừa tổn thương tái tưới máu:

Enlimomab

Enlimomab là một kháng thể đơn dòng được sản xuất từ chuột (kháng thể chuột), có khả năng ngăn chặn tế bào bạch cầu bám vào thành mạch máu và gây tắc nghẽn. Tuy nhiên, các thử nghiệm lâm sàng với enlimomab đã cho kết quả tồi tệ hơn so với giả dược ở bệnh nhân đột quỵ. Các tác dụng phụ có thể là do phản ứng miễn dịch với kháng thể chuột.

Hu23F2G

Hu23F2G là một kháng thể chống bạch cầu của con người. Trong các thử nghiệm lâm sàng, Hu23F2G không gây phản ứng miễn dịch, nhưng cũng không mang lại lợi ích lâm sàng. Không có nghiên cứu tiếp theo nào được lên kế hoạch.

Kháng sinh tetracycline

Thử nghiệm lâm sàng với minocycline, một kháng sinh thuộc nhóm tetracycline, cho thấy sự cải thiện trong kết quả đột quỵ bằng cách giảm sự xâm nhập của bạch cầu. Minocycline cũng có vẻ giảm nguy cơ xuất huyết não do tan cục máu đông.

Kháng thể chống kết tập tiểu cầu

Abciximab (ReoPro) là một kháng thể chống kết tập tiểu cầu, ngăn chặn sự kết tụ của tiểu cầu và hình thành cục máu đông mới. Tuy nhiên, thử nghiệm lâm sàng đã bị dừng do nguy cơ cao về xuất huyết não.

Citicoline

Citicoline là một chất giúp tổng hợp màng tế bào và có thể giảm tổn thương thiếu máu cục bộ bằng cách ổn định màng tế bào thần kinh. Các thử nghiệm lâm sàng cho thấy citicoline an toàn cho bệnh nhân đột quỵ và việc sử dụng kéo dài sau đột quỵ có thể hiệu quả trong việc cải thiện phục hồi chức năng.

Chữa lành tế bào thần kinh
Nhiều nghiên cứu đã được thực hiện để điều tra các chất có khả năng tăng cường quá trình phục hồi tế bào thần kinh sau đột quỵ thiếu máu cục bộ.

Fiblast

Fiblast là yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi, một loại protein giúp chữa lành vết thương và tăng sinh tế bào. Tuy nhiên, các thử nghiệm đã bị dừng lại do tỷ lệ rủi ro-lợi ích không khả quan.

Tế bào gốc trung mô tự thân

Tế bào gốc trung mô tự thân được sản xuất trong tủy xương và có vai trò quan trọng trong việc sửa chữa mô. Các nghiên cứu hiện đang được tiến hành để đánh giá tính khả thi và an toàn của việc sử dụng tế bào gốc này ở bệnh nhân đột quỵ.

GSK249320

Sau đột quỵ, mức độ của một loại protein gọi là glycoprotein liên kết myelin (MAG) tự phát tăng lên trong vùng penumbra. GSK249320 là một kháng thể đơn dòng có khả năng ức chế MAG. Các nghiên cứu trên động vật cho thấy nó có thể được sử dụng an toàn cho bệnh nhân đột quỵ để thúc đẩy quá trình phục hồi tế bào thần kinh.

Tóm tắt
Tác nhân bảo vệ thần kinh là các loại thuốc đang được nghiên cứu để sử dụng trên một số bệnh nhân đột quỵ, nhằm giảm thiểu tổn thương và ngăn ngừa tổn thương thêm cho các tế bào thần kinh đã bị tổn hại một phần. Mục tiêu của các tác nhân này là cải thiện khả năng phục hồi chức năng ở bệnh nhân đột quỵ thiếu máu cục bộ bằng cách giảm thiểu tác động của đột quỵ.