Thuốc Divalproex sodium

Tên chung: Divalproex sodium

Tên thương mại: Depakote, Depakote ER, Depakote Sprinkles

Lớp thuốc: Thuốc chống động kinh, khác

Divalproex sodium là gì và được sử dụng để làm gì?

Divalproex sodium là một loại thuốc chống động kinh được sử dụng để điều trị giai đoạn hưng cảm trong rối loạn lưỡng cực, động kinh, và dự phòng chứng đau nửa đầu.

Divalproex sodium là một hợp chất ổn định của axit valproic, một axit hữu cơ, và muối natri của nó, natri valproat. Natri valproat được chuyển hóa trong đường tiêu hóa thành ion valproat, dạng hoạt động của thuốc.

Divalproex sodium làm giảm hoạt động điện bất thường trong não, gây ra các cơn hưng cảm trong rối loạn lưỡng cực hoặc cơn động kinh ở bệnh nhân động kinh. Cơ chế chính xác của divalproex chưa được làm rõ hoàn toàn. Tuy nhiên, divalproex sodium được cho là hoạt động theo cách:

• Tăng mức độ gamma-aminobutyric acid (GABA), chất truyền tin ức chế chính trong não.
• Tăng cường và mô phỏng hành động của GABA trên các tế bào thần kinh (neurons).
• Ức chế các kênh natri và canxi trong tế bào thần kinh, làm giảm sự phóng điện lặp lại tần suất cao của tế bào thần kinh.

Divalproex sodium đã được FDA phê duyệt để sử dụng trong:

• Các cơn hưng cảm liên quan đến rối loạn lưỡng cực loại I.
• Động kinh, bao gồm:
  • Cơn động kinh cục bộ phức tạp.
  • Cơn vắng mặt đơn giản và phức tạp.
  • Dự phòng chứng đau nửa đầu.

Các chỉ định ngoài nhãn (off-label) bao gồm:

• Trầm cảm trong rối loạn lưỡng cực (thuốc thay thế).
• Điều trị duy trì rối loạn lưỡng cực.
• Đau nửa đầu dai dẳng hoặc kéo dài hơn 72 giờ (status migrainosus).
• Cơn động kinh kéo dài hơn 5 phút (status epilepticus).

Cảnh báo

Không sử dụng divalproex sodium ở bệnh nhân có:

• Mẫn cảm với valproate hoặc bất kỳ thành phần nào của divalproex sodium.
• Rối loạn chu trình urê, một rối loạn chuyển hóa gây tích tụ amoniac, một sản phẩm chuyển hóa độc hại đối với thần kinh.
• Bệnh gan hoặc chức năng gan suy giảm.
• Các rối loạn tế bào ty thể do đột biến trong gen polymerase-gamma (POLG) của DNA ty thể (như hội chứng Alpers-Huttenlocher, tình trạng động kinh không kiểm soát được, mất khả năng vận động tâm lý và bệnh gan) và trẻ em dưới 2 tuổi có nghi ngờ rối loạn liên quan đến POLG.
• Không sử dụng divalproex sodium để dự phòng đau nửa đầu ở phụ nữ mang thai hoặc có kế hoạch mang thai; có thể gây hại cho thai nhi; khuyên phụ nữ dùng thuốc valproate sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả.
• Divalproex sodium có thể gây độc cho gan và gây suy gan có thể dẫn đến tử vong.
• Hepatotoxicity thường xảy ra trong 6 tháng đầu điều trị.
• Trẻ em dưới 2 tuổi có nguy cơ cao, đặc biệt là những trẻ đang sử dụng nhiều thuốc chống động kinh, hoặc có các rối loạn chuyển hóa bẩm sinh, rối loạn liên quan POLG, động kinh nặng kèm theo sự chậm phát triển tâm thần, hoặc bệnh lý não hữu cơ; sử dụng divalproex sodium cần hết sức thận trọng khi dùng đơn trị liệu.
• Gan loại bỏ amoniac khỏi máu bằng cách chuyển hóa nó thành urê; theo dõi mức độ amoniac và ngừng sử dụng valproate khi có dấu hiệu tích tụ amoniac trong máu (hyperammonemia) và tổn thương não (encephalopathy).
• Đã có các trường hợp viêm tụy nguy hiểm đến tính mạng khi điều trị bằng divalproex sodium ở cả người lớn và trẻ em.
• Divalproex sodium có thể giảm mức độ tiểu cầu (thrombocytopenia) và các điều kiện liên quan; nguy cơ tăng lên khi mức độ plasma đạt đỉnh 110 mcg/mL ở phụ nữ và 135 mcg/mL ở nam giới; theo dõi cẩn thận.
• Có thể gây bệnh porphyria, một nhóm rối loạn do bất thường trong quá trình sản xuất heme, sắc tố mang sắt trong hemoglobin.
• Có thể gây phản ứng thuốc với eosinophilia và các triệu chứng toàn thân (DRESS), ảnh hưởng đến nhiều cơ quan.
• Có thể gây kết quả dương tính giả trong xét nghiệm ceton niệu và thay đổi các xét nghiệm chức năng tuyến giáp.
• Sử dụng đồng thời với topiramate có thể gây hyperammonemia, encephalopathy và hạ thân nhiệt.
• Có thể gây teo mô não; đánh giá chức năng nhận thức thường xuyên.
• Có thể gây ức chế hệ thần kinh trung ương (CNS) và suy giảm khả năng thể chất và/hoặc tinh thần; khuyến cáo bệnh nhân phù hợp.
• Có thể gây buồn ngủ ở bệnh nhân cao tuổi; tăng liều divalproex từ từ và theo dõi thường xuyên.
• Không sử dụng divalproex để ngừng động kinh sau chấn thương đầu ở bệnh nhân bị chấn thương đầu cấp tính; có thể làm tăng nguy cơ tử vong.

Các tác dụng phụ của divalproex sodium

Tác dụng phụ phổ biến của divalproex sodium bao gồm:

• Buồn nôn
• Nôn mửa
• Đau bụng
• Tiêu chảy
• Mất cảm giác thèm ăn (chán ăn)
• Rối loạn tiêu hóa (dyspepsia)
• Táo bón
• Tăng cảm giác thèm ăn
• Sụt cân hoặc tăng cân
• Sưng tấy các chi (phù ngoại vi)
• Yếu sức (asthenia)
• Chấn thương do tai nạn
• Đau đầu
• Sốt
• Đau lưng
• Buồn ngủ (somnolence)
• Run rẩy
• Chóng mặt
• Mất phối hợp, cân bằng và khả năng nói (ataxia)
• Mất ngủ
• Lo âu
• Mất trí nhớ
• Trầm cảm
• Suy nghĩ bất thường
• Biến đổi tâm trạng (labilidade cảm xúc)
• Nhìn đôi (diplopia)
• Mờ mắt
• Mắt lười (amblyopia)
• Chuyển động mắt không kiểm soát, lặp đi lặp lại (nystagmus)
• Tinnitus (reo trong tai)
• Rụng tóc (alopecia)
• Phát ban
• Hội chứng cảm cúm
• Nhiễm trùng
• Viêm đường hô hấp (viêm phế quản)
• Viêm mũi (rhinitis)
• Viêm họng (viêm họng)
• Khó thở (dyspnea)
• Số lượng tiểu cầu thấp (thrombocytopenia)
• Bầm tím (ecchymosis)

Tác dụng phụ ít gặp của divalproex sodium bao gồm:

• Đau ngực
• Ớn lạnh và sốt
• Cảm giác không khỏe (malaise)
• Cứng và đau cổ
• Phù
• Phù mặt
• Đầy hơi (flatulence)
• Tiêu chảy không kiểm soát
• Viêm dạ dày (gastroenteritis)
• Viêm lưỡi (glossitis)
• Áp xe nướu (abscess nha chu)
• Khô miệng (xerostomia)
• Viêm miệng (stomatitis)
• Nôn ra máu (hematemesis)
• Ợ hơi (eructation)
• Rối loạn tiêu hóa
• Viêm tụy (pancreatitis)
• Tăng enzyme gan SGOT và SGPT
• Các tác dụng phụ tim mạch bao gồm:
  • Giãn mạch (vasodilation)
  • Huyết áp cao hoặc thấp (huyết áp cao hoặc huyết áp thấp)
  • Hạ huyết áp tư thế
  • Tim đập nhanh (tachycardia)
  • Đau khớp (arthralgia)
  • Viêm khớp (arthrosis/osteoarthritis)
  • Cơ bắp bị chuột rút
  • Co giật
  • Đau cơ (myalgia)
  • Yếu cơ (myasthenia)
  • Tầm nhìn bất thường
  • Viêm kết mạc (conjunctivitis)
  • Mắt khô
  • Đau mắt
  • Nhiễm trùng tai giữa (viêm tai giữa)
  • Đau tai
  • Điếc
  • Rối loạn vị giác
  • Chảy máu mũi (epistaxis)
  • Ho nhiều hơn
  • Viêm xoang (sinusitis)
  • Viêm phổi
  • Da khô
  • Ngứa (pruritus)
  • Da đỏ và tróc vảy (seborrhea)
  • Nốt da phẳng và nổi (rash dạng đốm)
  • Lupus ban đỏ đĩa, một bệnh lý da mãn tính
  • Nhiễm trùng nang lông (furunculosis)
  • Tiểu không tự chủ
  • Tiểu nhiều
  • Viêm bàng quang (cystitis)
  • Đau khi tiểu (dysuria)
  • Viêm âm đạo (vaginitis)
  • Chảy máu âm đạo
  • Chảy máu bất thường giữa kỳ kinh nguyệt (metrorrhagia)
  • Kinh nguyệt đau (dysmenorrhea)
  • Mất kinh (amenorrhea)
  • Giấc mơ bất thường
  • Kích động
  • Lo âu
  • Bối rối
  • Ảo giác
  • Rối loạn nhân cách
  • Khó nói, nói lắp (dysarthria)
  • Đi lại bất thường
  • Mê sảng và/hoặc cử động bất thường (phản ứng catatonic)
  • Cứng cơ (hypertonia)
  • Chuyển động cơ chậm (hypokinesia)
  • Cảm giác da bất thường (paresthesia)
  • Tăng phản xạ
  • Rối loạn vận động do sử dụng valproate lâu dài (tardive dyskinesia)
  • Chóng mặt (vertigo)
  • Giảm sút nhận thức cấp tính hoặc bán cấp và thay đổi hành vi bao gồm sự thờ ơ hoặc cáu gắt (pseudoatrophy não)

Tác dụng phụ hiếm gặp của divalproex sodium bao gồm:

• Thay đổi kết cấu và màu sắc tóc
• Rối loạn móng và giường móng
• Nhạy cảm với ánh sáng (photosensitivity)
• Phản ứng da nghiêm trọng như:
  • Erythema multiforme
  • Hoại tử thượng bì độc hại
  • Hội chứng Stevens-Johnson
  • Phản ứng dị ứng nghiêm trọng (phản vệ)
  • Viêm mạch máu dưới da (viêm mạch da)
• Suy tủy xương
• Rối loạn máu bao gồm:
  • Mức tế bào hồng cầu thấp do giảm sản xuất (thiếu máu bất sản)
  • Mức tế bào bạch cầu thấp (giảm bạch cầu)
  • Mức tế bào hạt thấp (agranulocytosis)
  • Mức tế bào eosinophil cao (eosinophilia)
  • Mức testosterone cao ở nam
  • Testosterone cao ở nữ (hyperandrogenism)
  • Giảm số lượng và khả năng di động của tinh trùng
  • Vô sinh nam
  • Phì đại vú
  • Tiết sữa (galactorrhea)
  • Bệnh buồng trứng đa nang
  • Rối loạn kinh nguyệt
  • Tăng trưởng kiểu nam ở phụ nữ (hirsutism)
  • Cơn co giật nghịch lý
  • Parkinsonism
  • Giảm mật độ khoáng xương
  • Gãy xương

Đây không phải là danh sách đầy đủ tất cả các tác dụng phụ hoặc phản ứng có hại có thể xảy ra khi sử dụng thuốc này.

Hãy gọi cho bác sĩ để được tư vấn về các tác dụng phụ nghiêm trọng hoặc phản ứng có hại.

Liều dùng của divalproex sodium

Liều dùng tính bằng các chất tương đương với axit valproic

• Viên nén giải phóng chậm (Depakote):
  • 125 mg
  • 250 mg
  • 500 mg
• Viên nén giải phóng kéo dài (Depakote ER):
  • 250 mg
  • 500 mg
• Viên nang (Depakote Sprinkles):
  • 125 mg

Điều trị rối loạn hưng cảm (mania)

• Dùng để điều trị các cơn hưng cảm liên quan đến rối loạn lưỡng cực.
• Liều khởi đầu Depakote: 750 mg/ngày uống chia làm nhiều lần.
• Liều khởi đầu Depakote ER: 25 mg/kg uống mỗi ngày một lần. Tăng liều càng nhanh càng tốt để đạt liều điều trị thấp nhất mang lại hiệu quả lâm sàng mong muốn hoặc nồng độ huyết thanh đạt được.
• Không vượt quá 60 mg/kg/ngày.

Điều trị động kinh (epilepsy)

• Cơn động kinh cục bộ phức tạp (complex partial seizures): Dùng làm liệu pháp đơn trị liệu và kết hợp cho các cơn động kinh cục bộ phức tạp xảy ra độc lập hoặc phối hợp với các loại động kinh khác.
• Cơn vắng (absence seizures): Dùng làm liệu pháp đơn trị liệu và kết hợp trong điều trị các cơn vắng đơn giản và phức tạp, và kết hợp trong điều trị bệnh nhân có nhiều loại động kinh bao gồm cả cơn vắng.
  • Liều khởi đầu 10-15 mg/kg/ngày uống; có thể tăng 5-10 mg/kg mỗi tuần để đạt được đáp ứng lâm sàng tối ưu; không vượt quá 60 mg/kg/ngày.
  • Depakote: Nếu liều hàng ngày trên 250 mg, chia liều.

Phòng ngừa đau nửa đầu (migraine prophylaxis)

• Dùng để phòng ngừa các cơn đau nửa đầu; không có bằng chứng về tác dụng trong điều trị cấp tính.
• Liều khởi đầu Depakote: 250 mg uống hai lần mỗi ngày trong 1 tuần.
• Liều khởi đầu Depakote ER: 500 mg uống mỗi ngày một lần trong 1 tuần.
• Có thể tăng liều lên đến 1000 mg/ngày nếu cần.

Liều dùng cho trẻ em

• Điều trị động kinh
  • Trẻ em dưới 10 tuổi: Chưa xác định được độ an toàn và hiệu quả.
  • Trẻ em từ 10 tuổi trở lên:
    • Cơn động kinh cục bộ phức tạp (complex partial seizures): Dùng làm liệu pháp đơn trị liệu và kết hợp cho các cơn động kinh cục bộ phức tạp xảy ra độc lập hoặc phối hợp với các loại động kinh khác.
    • Cơn vắng (absence seizures): Dùng làm liệu pháp đơn trị liệu và kết hợp trong điều trị các cơn vắng đơn giản và phức tạp, và kết hợp trong điều trị bệnh nhân có nhiều loại động kinh bao gồm cả cơn vắng.
    • Liều khởi đầu 10-15 mg/kg/ngày uống; có thể tăng 5-10 mg/kg mỗi tuần để đạt được đáp ứng lâm sàng tối ưu; không vượt quá 60 mg/kg/ngày.

Điều chỉnh liều

• Chuyển sang điều trị đơn trị liệu: Giảm liều thuốc chống động kinh đồng thời khoảng 25% mỗi 2 tuần.
• Suy thận: Không cần điều chỉnh liều; tuy nhiên, sự kết hợp với protein có thể bị giảm, dẫn đến đo nồng độ tổng valproate không chính xác.
• Suy gan: Dùng liều thấp hơn. Cấm dùng đối với suy gan nặng.

Lưu ý khi dùng thuốc

• Theo dõi chức năng gan: Kiểm tra chức năng gan định kỳ (LFTs).
• Chuyển từ Depakote sang Depakote ER: Dùng Depakote ER một lần mỗi ngày với liều cao hơn 8-20% so với liều tổng của Depakote.

Khoảng nồng độ điều trị

• Mức albumin huyết thanh thấp có thể làm tăng nồng độ thuốc không gắn protein (mặc dù nồng độ tổng có thể bình thường).
  • Động kinh: 50-100 mcg/mL tổng valproate.
  • Mania: 50-125 mcg/mL tổng valproate; nồng độ tối đa thường đạt được trong vòng 14 ngày.

Cách dùng

• Depakote hoặc Depakote Sprinkles: Nếu liều hàng ngày lớn hơn 250 mg, chia liều.
• Depakote ER: Uống một lần mỗi ngày.

Quá liều

Quá liều divalproex sodium có thể gây buồn ngủ, block tim và hôn mê sâu, có thể dẫn đến tử vong.
Điều trị quá liều có thể bao gồm việc gây nôn hoặc rửa dạ dày để loại bỏ thuốc chưa được hấp thụ trong ống tiêu hóa, tùy thuộc vào thời gian từ khi uống thuốc.
Trong trường hợp quá liều nghiêm trọng, có thể sử dụng lọc máu hoặc lọc máu kết hợp với làm sạch máu bên ngoài (hemoperfusion) để loại bỏ thuốc khỏi máu, ngoài ra còn có chăm sóc hỗ trợ và điều trị triệu chứng.
Naloxone đã được báo cáo là có thể đảo ngược tác dụng ức chế hệ thần kinh trung ương của quá liều valproate. Tuy nhiên, naloxone cần được sử dụng cẩn thận ở bệnh nhân động kinh, vì về lý thuyết naloxone có thể đảo ngược cả tác dụng chống động kinh của valproate.

Thuốc tương tác với divalproex sodium

Hãy thông báo cho bác sĩ tất cả các loại thuốc bạn đang sử dụng, để bác sĩ có thể tư vấn cho bạn về các tương tác thuốc có thể xảy ra. Không bao giờ tự ý bắt đầu dùng thuốc, ngừng thuốc đột ngột, hoặc thay đổi liều thuốc mà không có sự chỉ định của bác sĩ.

Divalproex sodium không có các tương tác nghiêm trọng đã biết với các loại thuốc khác.

Các tương tác nghiêm trọng của divalproex sodium bao gồm:

• Bremelanotide
• Imipenem/cilastatin
• Imipenem/cilastatin/relebactam
• Meropenem/vaborbactam
• Metoclopramide dạng xịt mũi

Các tương tác vừa phải của divalproex sodium bao gồm:

• Cenobamate
• Daridorexant
• Difelikefalin
• Fosphenytoin
• Lamotrigine
• Lemborexant
• Lomustine
• Mavacamten
• Midazolam dạng xịt mũi
• Osilodrostat
• Ropeginterferon alfa 2b
• Ustekinumab

Divalproex sodium không có các tương tác nhẹ đã biết với các loại thuốc khác.

Danh sách các tương tác thuốc trên không phải là tất cả các tương tác hoặc tác dụng phụ có thể xảy ra. Để biết thêm thông tin về các tương tác thuốc, bạn có thể tham khảo công cụ Kiểm tra Tương tác Thuốc của RxList.

Điều quan trọng là luôn thông báo cho bác sĩ, dược sĩ hoặc nhân viên chăm sóc sức khỏe của bạn về tất cả các loại thuốc kê đơn và thuốc không kê đơn bạn đang sử dụng, cùng với liều lượng của mỗi loại, và lưu lại danh sách thông tin này. Nếu có bất kỳ câu hỏi nào về thuốc, hãy tham khảo ý kiến bác sĩ hoặc nhân viên chăm sóc sức khỏe.

Mang thai và cho con bú

Divalproex sodium chỉ nên được sử dụng trong thai kỳ trong các trường hợp cấp cứu đe dọa tính mạng khi không có thuốc thay thế an toàn hơn; không nên sử dụng để ngăn ngừa chứng đau nửa đầu; có bằng chứng rõ ràng về nguy cơ đối với thai nhi khi sử dụng divalproex sodium trong thai kỳ.
Divalproex sodium có thể gây dị tật bẩm sinh, bao gồm khuyết tật ống thần kinh, khuyết tật sọ mặt và dị tật tim mạch; nguy cơ cao nhất là trong ba tháng đầu của thai kỳ.
Việc sử dụng divalproex sodium của người mẹ có thể làm suy giảm khả năng nhận thức ở trẻ; các nghiên cứu chỉ ra rằng trẻ em tiếp xúc với valproate trong tử cung có điểm số kiểm tra nhận thức thấp hơn so với trẻ em tiếp xúc với các thuốc chống động kinh khác hoặc không tiếp xúc với thuốc chống động kinh nào trong tử cung.
Phụ nữ đang điều trị bằng valproate nên sử dụng biện pháp tránh thai hiệu quả.
Phụ nữ mắc bệnh động kinh có thai không nên ngừng divalproex sodium đột ngột, vì điều này có thể gây ra các cơn co giật nghiêm trọng và trạng thái động kinh kéo dài, có thể dẫn đến thiếu oxy ở mẹ và thai nhi, đe dọa tính mạng. Ngay cả những cơn co giật nhẹ cũng có thể gây nguy hiểm cho thai nhi.
Việc ngừng thuốc có thể được xem xét trước và trong khi mang thai trong các trường hợp cụ thể nếu mức độ và tần suất cơn động kinh không đe dọa nghiêm trọng đến bệnh nhân.
Bằng chứng cho thấy việc bổ sung axit folic trước khi thụ thai và trong ba tháng đầu thai kỳ giúp giảm nguy cơ dị tật ống thần kinh bẩm sinh ở phụ nữ trong cộng đồng. Tuy nhiên, chưa rõ liệu nó có giảm nguy cơ đối với phụ nữ mang thai đang điều trị bằng valproate hay không, nhưng việc bổ sung axit folic trước khi thụ thai và trong thai kỳ nên được khuyến nghị cho phụ nữ đang sử dụng valproate.
Các xét nghiệm chẩn đoán trước sinh để phát hiện các dị tật ống thần kinh và các dị tật khác nên được cung cấp cho phụ nữ mang thai đang sử dụng valproate.
Phụ nữ mang thai sử dụng valproate có thể phát triển các rối loạn đông máu hoặc suy gan; cần được theo dõi cẩn thận.
Valproate có mặt trong sữa mẹ; cần sử dụng thận trọng ở các bà mẹ đang cho con bú.

Những điều khác cần biết về divalproex sodium

• Uống divalproex sodium đúng như chỉ định:
  Nếu quên một liều, không được gấp đôi liều tiếp theo.
  Trong trường hợp quá liều, ngay lập tức tìm kiếm sự giúp đỡ y tế hoặc liên hệ với Trung tâm Kiểm soát Chất độc.
  Nuốt nguyên viên thuốc, không nhai hay nghiền nát viên thuốc.
  Các viên nang có thể được mở ra và rắc lên một thìa thức ăn mềm ngay trước khi sử dụng.
• Có thể ảnh hưởng đến khả năng thể chất và tinh thần: Tránh thực hiện các công việc nguy hiểm như lái xe hoặc vận hành máy móc nặng.
• Lưu trữ divalproex sodium cẩn thận, ngoài tầm với của trẻ em.

Tóm tắt

Divalproex sodium là một loại thuốc chống động kinh được sử dụng trong điều trị giai đoạn hưng cảm của rối loạn lưỡng cực, động kinh, và trong việc phòng ngừa chứng đau nửa đầu. Divalproex sodium có độc tính với gan và có thể gây suy gan dẫn đến tử vong. Các tác dụng phụ phổ biến của divalproex sodium bao gồm buồn nôn, nôn mửa, đau bụng, tiêu chảy, mất cảm giác thèm ăn (chán ăn), khó tiêu, táo bón, thèm ăn tăng, giảm hoặc tăng cân, sưng phù tay chân (phù ngoại vi), yếu cơ (asthenia), chấn thương ngoài ý muốn, đau đầu, sốt, đau lưng, buồn ngủ (somnolence), run, chóng mặt, mất phối hợp, mất thăng bằng, nói ngọng (ataxia), mất ngủ, lo lắng, mất trí nhớ, trầm cảm, suy nghĩ bất thường, thay đổi tâm trạng (dao động cảm xúc), nhìn đôi (diplopia), mờ mắt, lười mắt (amblyopia), và các triệu chứng khác.
Quá liều divalproex sodium có thể gây buồn ngủ, tắc nghẽn tim và hôn mê sâu, có thể dẫn đến tử vong.