Cholbam là gì và cách hoạt động như thế nào?
Cholbam (axit cholic) là một axit mật được sử dụng để điều trị các rối loạn tổng hợp axit mật do khiếm khuyết enzym đơn (SEDs). Nó cũng được sử dụng trong điều trị bổ trợ các rối loạn peroxisome (PDs), bao gồm các rối loạn trong phổ Zellweger ở những bệnh nhân có biểu hiện bệnh gan, tiêu chảy mỡ (steatorrhea) hoặc các biến chứng do hấp thụ vitamin tan trong mỡ bị giảm.
Tác dụng phụ của Cholbam là gì?
Các tác dụng phụ thường gặp của Cholbam bao gồm:
- Tiêu chảy,
- Viêm thực quản trào ngược,
- Mệt mỏi,
- Da vàng (vàng da),
- Tổn thương da,
- Buồn nôn,
- Đau bụng,
- Polyp ruột,
- Nhiễm trùng đường tiết niệu,
- Bệnh thần kinh ngoại biên.
Kinh nghiệm từ các thử nghiệm lâm sàng
Do các thử nghiệm lâm sàng được thực hiện trong các điều kiện rất khác nhau, tỷ lệ phản ứng phụ trong các thử nghiệm lâm sàng của một thuốc không thể so sánh trực tiếp với các tỷ lệ trong thử nghiệm của thuốc khác và có thể không phản ánh tỷ lệ thực tế trong thực tế lâm sàng.
Kinh nghiệm về an toàn của Cholbam từ các thử nghiệm lâm sàng bao gồm:
- Thử nghiệm 1: một thử nghiệm mở, không ngẫu nhiên, không kiểm soát với 50 bệnh nhân mắc rối loạn tổng hợp axit mật do SEDs và 29 bệnh nhân mắc PDs, bao gồm các rối loạn phổ Zellweger. Dữ liệu an toàn có sẵn trong suốt 18 năm của thử nghiệm này.
- Thử nghiệm 2: một thử nghiệm mở rộng với 12 bệnh nhân mới (10 SED và 2 PD) cùng với 31 bệnh nhân (21 SED và 10 PD) đã chuyển tiếp từ Thử nghiệm 1. Dữ liệu an toàn có sẵn trong 3 năm và 11 tháng điều trị.
Các sự kiện bất lợi không được thu thập một cách hệ thống trong bất kỳ thử nghiệm nào. Hầu hết bệnh nhân đã nhận liều thuốc Cholbam 10 đến 15 mg/kg/ngày.
Tử vong
Trong Thử nghiệm 1, trong số 50 bệnh nhân mắc SEDs, có 5 bệnh nhân dưới 1 tuổi đã tử vong, bao gồm ba bệnh nhân bị thiếu hụt AKR1D1, một bệnh nhân thiếu hụt 3β-HSD và một bệnh nhân thiếu hụt CYP7A1. Nguyên nhân tử vong được cho là do tiến triển của bệnh gan nền ở tất cả các bệnh nhân này.
Trong số 29 bệnh nhân mắc PDs, bao gồm các rối loạn phổ Zellweger, có 12 bệnh nhân từ 7 tháng đến 2,5 tuổi tử vong. Phần lớn những bệnh nhân này (8/12) tử vong do tiến triển của bệnh gan nền hoặc bệnh lý chính trở nên trầm trọng hơn.
Hai bệnh nhân khác trong Thử nghiệm 1 (1 SED và 1 PD) tử vong sau khi ngừng dùng thuốc hơn một năm, nguyên nhân tử vong có thể do tiến triển của bệnh gan nền.
Trong Thử nghiệm 2, trong số 31 bệnh nhân mắc SEDs, có 2 bệnh nhân (1 bệnh nhân mới và 1 bệnh nhân từ Thử nghiệm 1) tử vong. Nguyên nhân tử vong không liên quan đến điều trị chính của họ hoặc tiến triển của bệnh gan nền.
Trong số 12 bệnh nhân mắc PDs trong Thử nghiệm 2, có 4 bệnh nhân tử vong trong độ tuổi từ 4 đến 8 tuổi (1 bệnh nhân mới và 3 bệnh nhân từ Thử nghiệm 1). Nguyên nhân tử vong của 3 bệnh nhân trong số này được cho là do tiến triển của bệnh gan nền hoặc bệnh lý chính trở nên nặng hơn.
Làm trầm trọng thêm suy gan
Bảy bệnh nhân trong Thử nghiệm 1 (4 SED và 3 PD) và 3 bệnh nhân trong Thử nghiệm 2 (1 SED và 2 PD) đã trải qua tình trạng transaminase huyết thanh tăng, bilirubin cao hoặc cholestasis trở nên trầm trọng hơn trong suốt quá trình điều trị.
Các phản ứng bất lợi thường gặp
Có 12 phản ứng bất lợi được báo cáo trên 9 bệnh nhân trong các thử nghiệm, trong đó tiêu chảy là phản ứng phổ biến nhất, chiếm khoảng 2% bệnh nhân tham gia. Tất cả các phản ứng bất lợi khác chiếm khoảng 1% bệnh nhân tham gia. Bảng dưới đây trình bày chi tiết các phản ứng bất lợi trong từng thử nghiệm:
Bảng 3: Các phản ứng bất lợi phổ biến nhất trong Thử nghiệm 1 và 2.
| Phản ứng bất lợi | Thử nghiệm 1 | Thử nghiệm 2* | Tổng thể (%) |
| Tiêu chảy | 1 | 2* | 3 (2%) |
| Viêm thực quản trào ngược | 1 | 0 | 1 (1%) |
| Mệt mỏi | 1 | 0 | 1 (1%) |
| Vàng da | 1 | 0 | 1 (1%) |
| Tổn thương da | 1 | 0 | 1 (1%) |
| Buồn nôn | 0 | 1* | 1 (1%) |
| Đau bụng | 0 | 1* | 1 (1%) |
| Polyp ruột | 0 | 1* | 1 (1%) |
| Nhiễm trùng đường tiết niệu | 0 | 1* | 1 (1%) |
| Bệnh thần kinh ngoại biên | 0 | 1 | 1 (1%) |
| *Các phản ứng bất lợi xảy ra ở các bệnh nhân mới | |||
Chỉ có một phản ứng (bệnh thần kinh ngoại biên) dẫn đến việc ngừng sử dụng thuốc đối với một bệnh nhân trong Thử nghiệm 2. Thêm vào đó, năm bệnh nhân SED (3 từ Thử nghiệm 1 và 2 từ Thử nghiệm 2) và 1 bệnh nhân PD (Thử nghiệm 1) đã ngừng sử dụng thuốc và rút khỏi nghiên cứu do tình trạng bệnh chính của họ trở nên trầm trọng hơn.
Việc phát triển bệnh sỏi mật có triệu chứng, cần phẫu thuật cắt túi mật, đã được báo cáo ở một bệnh nhân bị thiếu hụt 3β-HSD.
Liều lượng của Cholbam là bao nhiêu?
Liều dùng cho các rối loạn tổng hợp acid mật do khiếm khuyết enzyme đơn và các rối loạn peroxisome bao gồm cả rối loạn phổ Zellweger
Liều dùng khuyến cáo của Cholbam là 10 đến 15 mg/kg, uống một lần mỗi ngày, hoặc chia thành hai liều, áp dụng cho cả bệnh nhi và người lớn.
Bảng 1 và 2 cho thấy số lượng viên nang cần dùng mỗi ngày để đạt liều 10 mg/kg/ngày và 15 mg/kg/ngày tương ứng, sử dụng các viên nang 50 mg và 250 mg có sẵn, có thể dùng riêng lẻ hoặc kết hợp.
Bảng 1: Số lượng viên nang Cholbam cần thiết để đạt liều khuyến cáo 10 mg/kg/ngày
| Cân nặng cơ thể (kg) | Liều 10 mg/kg/ngày | |
| Số lượng viên nang 50 mg | Số lượng viên nang 250 mg | |
| 4 đến 6 | 1 | 0 |
| 7 đến 10 | 2 | 0 |
| 11 đến 15 | 3 | 0 |
| 16 đến 20 | 4 | 0 |
| 21 đến 25 | 0 | 1 |
| 26 đến 30 | 1 | 1 |
| 31 đến 35 | 2 | 1 |
| 36 đến 40 | 3 | 1 |
| 41 đến 45 | 4 | 1 |
| 46 đến 50 | 0 | 2 |
| 51 đến 55 | 1 | 2 |
| 56 đến 60 | 2 | 2 |
| 61 đến 65 | 3 | 2 |
| 66 đến 70 | 4 | 2 |
| 71 đến 75 | 0 | 3 |
| 76 đến 80 | 1 | 3 |
Bảng 2: Số lượng viên nang Cholbam cần thiết để đạt liều khuyến cáo 15 mg/kg/ngày
| Cân nặng cơ thể (kg) | Liều 15 mg/kg/ngày | |
| Số lượng viên nang 50 mg | Số lượng viên nang 250 mg | |
| 4 đến 5 | 1 | 0 |
| 6 đến 9 | 2 | 0 |
| 10 đến 13 | 3 | 0 |
| 14 đến 16 | 4 | 0 |
| 17 đến 19 | 0 | 1 |
| 20 đến 23 | 1 | 1 |
| 24 đến 26 | 2 | 1 |
| 27 đến 29 | 3 | 1 |
| 30 đến 33 | 4 | 1 |
| 34 đến 36 | 0 | 2 |
| 37 đến 39 | 1 | 2 |
| 40 đến 43 | 2 | 2 |
| 44 đến 46 | 3 | 2 |
| 47 đến 49 | 4 | 2 |
| 50 đến 53 | 0 | 3 |
| 54 đến 56 | 1 | 3 |
| 57 đến 59 | 2 | 3 |
| 60 đến 63 | 3 | 3 |
| 64 đến 66 | 4 | 3 |
| 67 đến 69 | 0 | 4 |
| 70 đến 73 | 1 | 4 |
| 74 đến 76 | 2 | 4 |
| 77 đến 79 | 3 | 4 |
| 80 | 4 | 4 |
Bệnh nhân được chẩn đoán mới hoặc có tiền sử gia đình bị tăng triglyceride huyết tương di truyền có thể hấp thu Cholbam kém từ ruột và cần tăng liều thuốc lên 10% so với liều khuyến nghị để bù đắp sự mất mát do chứng hấp thu kém.
Liều khuyến nghị của Cholbam đối với bệnh nhân có tăng triglyceride huyết tương di truyền đồng thời là 11 đến 17 mg/kg, uống một lần mỗi ngày, hoặc chia thành hai liều.
Sự phù hợp của chế độ liều có thể được xác định bằng cách theo dõi phản ứng lâm sàng của bệnh nhân, bao gồm tiêu chảy mỡ, và các chỉ số xét nghiệm trong phòng thí nghiệm như transaminase, bilirubin và PT/INR.
Theo dõi điều trị
Việc điều trị bằng Cholbam nên được bắt đầu và theo dõi bởi bác sĩ chuyên khoa gan hoặc bác sĩ nhi khoa có kinh nghiệm.
Theo dõi các chỉ số như aspartate aminotransferase (AST) trong huyết thanh, alanine aminotransferase (ALT), gamma-glutamyltransferase (GGT), phosphatase kiềm (ALP), bilirubin và INR mỗi tháng trong 3 tháng đầu, mỗi 3 tháng trong 9 tháng tiếp theo, mỗi 6 tháng trong 3 năm tiếp theo và hàng năm sau đó. Theo dõi thường xuyên hơn trong các giai đoạn phát triển nhanh, bệnh đồng thời và khi mang thai. Sử dụng liều thấp nhất của Cholbam có hiệu quả để duy trì chức năng gan.
Ngừng điều trị với Cholbam nếu chức năng gan không cải thiện trong vòng 3 tháng kể từ khi bắt đầu điều trị hoặc khi có tắc nghẽn mật hoàn toàn.
Ngừng điều trị với Cholbam bất kỳ lúc nào nếu có các chỉ số lâm sàng hoặc xét nghiệm cho thấy chức năng gan xấu đi hoặc tình trạng ứ mật. Sự tăng đồng thời của gamma-glutamyltransferase (GGT) và alanine aminotransferase (ALT) có thể chỉ ra việc quá liều Cholbam. Tiếp tục theo dõi các chỉ số xét nghiệm chức năng gan và xem xét việc bắt đầu lại điều trị với liều thấp hơn khi các chỉ số trở lại mức cơ bản.
Đánh giá mức độ acid mật trong huyết thanh hoặc nước tiểu bằng phương pháp khối phổ được sử dụng trong chẩn đoán các rối loạn tổng hợp acid mật do các khiếm khuyết enzyme đơn (SEDs) và các rối loạn peroxisome (PDs), bao gồm các rối loạn phổ Zellweger. Tuy nhiên, tác dụng của việc đo lường acid mật trong việc theo dõi diễn tiến lâm sàng và quyết định điều chỉnh liều chưa được chứng minh.
Hướng dẫn sử dụng
- Uống Cholbam cùng với thức ăn.
- Uống Cholbam ít nhất 1 giờ trước hoặc 4 đến 6 giờ (hoặc khoảng cách càng xa càng tốt) sau khi dùng nhựa gắn kết acid mật hoặc thuốc kháng acid có chứa nhôm.
- Không nghiền nát hoặc nhai viên nang.
- Đối với bệnh nhân không thể nuốt viên nang, có thể mở viên nang và trộn nội dung với sữa công thức hoặc sữa mẹ vắt ra (dành cho trẻ nhỏ), hoặc thức ăn mềm như khoai tây nghiền hoặc sốt táo (dành cho trẻ lớn và người lớn) để che đi mùi vị khó chịu:
- Giữ viên nang trên thức ăn hoặc chất lỏng đã chuẩn bị, vặn nhẹ mở viên nang và để nội dung rơi vào thức ăn/chất lỏng.
- Trộn toàn bộ nội dung viên nang với một hoặc hai thìa (15 mL đến 30 mL) sữa công thức, sữa mẹ vắt ra, hoặc thức ăn mềm như khoai tây nghiền hoặc sốt táo.
- Khuấy trong 30 giây.
- Nội dung viên nang sẽ vẫn ở dạng hạt mịn trong sữa hoặc thức ăn, không tan ra.
- Dùng ngay hỗn hợp này.
Các loại thuốc nào tương tác với Cholbam?
Tác động của các thuốc khác lên Cholbam
Các tương tác thuốc với Cholbam chủ yếu liên quan đến các tác nhân có khả năng can thiệp vào sự tuần hoàn ruột – gan của acid mật.
Các chất ức chế vận chuyển acid mật
Tránh sử dụng đồng thời các chất ức chế bơm efflux muối mật (BSEP) như cyclosporine. Các thuốc đồng thời ức chế các chất vận chuyển acid mật ở màng kênh như BSEP có thể làm tăng tích tụ muối mật liên hợp trong gan và gây ra các triệu chứng lâm sàng. Nếu cần sử dụng đồng thời, nên theo dõi các chỉ số transaminase và bilirubin trong huyết thanh.
Resin gắn kết acid mật
Resin gắn kết acid mật như cholestyramine, colestipol hoặc colesevelam có thể hấp thu và giảm sự hấp thu acid mật, làm giảm hiệu quả của Cholbam. Uống Cholbam ít nhất 1 giờ trước hoặc 4 đến 6 giờ (hoặc khoảng cách càng xa càng tốt) sau khi dùng resin gắn kết acid mật.
Thuốc kháng acid có chứa nhôm
Thuốc kháng acid có chứa nhôm đã được chứng minh là hấp thu acid mật trong ống nghiệm và có thể làm giảm sự sinh khả dụng của Cholbam. Uống Cholbam ít nhất 1 giờ trước hoặc 4 đến 6 giờ (hoặc khoảng cách càng xa càng tốt) sau khi dùng thuốc kháng acid chứa nhôm.
Cholbam có an toàn khi sử dụng trong khi mang thai hoặc cho con bú không?
Chưa có nghiên cứu trên phụ nữ mang thai hoặc nghiên cứu sinh sản động vật với Cholbam.
Có một chương trình giám sát thai kỳ theo dõi kết quả thai kỳ ở những phụ nữ tiếp xúc với Cholbam trong thời gian mang thai [COCOA Registry (Cholbam: Child and mOther’s heAlth)].
Acid cholic nội sinh có mặt trong sữa mẹ.
Chưa có nghiên cứu về việc bài tiết Cholbam trong sữa mẹ, tác dụng của Cholbam đối với trẻ bú sữa mẹ, hoặc ảnh hưởng của Cholbam đối với việc sản xuất sữa.
Không có dữ liệu về cho con bú ở động vật và không có dữ liệu từ các báo cáo trường hợp có sẵn trong tài liệu công bố.
Lợi ích phát triển và sức khỏe của việc cho con bú nên được xem xét cùng với nhu cầu lâm sàng của người mẹ đối với Cholbam và bất kỳ tác dụng phụ tiềm ẩn nào đối với trẻ bú sữa mẹ từ Cholbam hoặc từ tình trạng bệnh lý của người mẹ.
Tóm tắt
Cholbam (acid cholic) là một acid mật được sử dụng để điều trị các rối loạn tổng hợp acid mật do khiếm khuyết enzyme đơn (SEDs). Nó cũng được sử dụng như một phương pháp điều trị bổ sung cho các rối loạn peroxisome (PDs), bao gồm các rối loạn phổ Zellweger ở những bệnh nhân có biểu hiện bệnh gan, tiêu chảy mỡ hoặc các biến chứng từ việc hấp thu vitamin tan trong dầu giảm.
