Lopinavir/r (Kaletra™) được cấp phép tháng tư năm 2001 và là thuốc PI đầu tiên (và duy nhất) có một liều tăng cường ritonavir cố định làm tăng nồng độ lopinavir lên trên 100 lần 100 (Sham 1998). Từ giữa 2006, dạng viên nang mềm đã được thay bằng dạng viên nén bào chế theo công nghệ Meltrex. Dạng viên này có thể uống 2 viên ngày 2 lần và không phải bảo quản lạnh như trước. Từ tháng 5/2005, lopinavir/r được cấp phép ở Mỹ để dùng ngày 1 lần cho những bệnh nhân chưa từng điều trị (Johnson 2006). Nhiều nghiên cứu ngẫu nhiên lớn đang được tiến hành để so sánh dạng viên nang với dạng viên nén. Chưa rõ liệu kết quả của các nghiên cứu trước đây với viên nang có đúng với viên nén hay không.
Trong nghiên cứu ngẫu nhiên mù kép ở các bệnh nhân chưa từng được điều trị ARV, lopinavir/r vượt trội hơn hẳn so với công thức điều trị nelfinavir không tăng cường (Walmsley 2002). Điều này đặc biệt đúng về mặt dung nạp thuốc, hơn nữa là một lưu ý khi thất bại điều trị (Dragstedt 2005). Điều này có vẻ không đúng với các PI khác, ví dụ fosamprenavir (Eron 2006) và saquinavir (Slim 2006). Thậm chí lopinavir/r còn kém hơn so với efavirenz trong nghiên cứu ACTG 5142 (Riddler 2006), có lẽ do dung nạp kém hơn.
Lopinavir/r cũng cho kết quả tương đối khá hơn so với saquinavir đã được tăng cường (trong dạng trình bày cũ Fortovase™) trong một nghiên cứu ngẫu nhiên mở (MaxCmin2) thử nghiệm trên quần thể không thuần nhất các bệnh nhân đã từng điều trị ARV. Điều này đặc biệt đúng về mặt dung nạp thuốc và hiệu quả điều trị (Dragstedt 2005). Ngược lại, trong 2 nghiên cứu lớn, hiệu lực về mặt virus học của lopinavir/r không cao hơn atazanavir (Johnson 2006) hoặc fosamprenavir (Elston 2004) – mặc dù cỡ mẫu của những nghiên cứu này khá nhỏ.
Sự xuất hiện kháng thuốc khi dùng lopinavir/r như thuốc điều trị bậc 1 có thể xảy ra, ít nhất về mặt lý thuyết (Kagan 2003, Conradie 2004, Friend 2004). Lopinavir/r có hàng rào kháng thuốc rất cao, và có vẻ trên thực tế cần tích lũy ít nhất 6-8 đột biến kháng thuốc thì mới đủ gây thất bại điều trị (Kempf 2002). Lopinavir/r đơn trị cũng đang được nghiên cứu (xem Chương 6).
Các tác dụng phụ về dạ dày-ruột (tiêu chảy, buồn nôn) thường được mô tả nhưng ít gặp hơn với dạng viên nén. Rối loạn phân bố mỡ và rối loạn mỡ máu xảy ra nhiều hơn so với nelfinavir (Walmsley 2002) nhưng không nhiều hơn so với fosamprenavir. Một số các tương tác cũng cần được lưu tâm (xem “Tương tác thuốc”). Liều thuốc cần phải tăng lên nếu dùng cùng với efavirenz và nevirapine.
Nelfinavir (Viracept™) được cấp phép vào năm 1998 và là thuốc PI thứ tư ngoài thị trường và trong một thời gian dài nó là một trong số những thuốc PI được dùng nhiều nhất. Liều 5 viên uống hai lần mỗi ngày cũng hiệu quả như dùng 3 viên ba lần mỗi ngày. Tăng cường bằng ritonavir không làm tăng nồng độ thuốc trong huyết tương (Kurowski 2002). Tác dụng phụ quan trọng nhất của nelfinavir là tiêu chảy, mà đôi khi là rất đáng kể. Ngoài ra thuốc dung nạp rất tốt. Trong nghiên cứu then chốt 511, 61 % số bệnh nhân dùng nelfinavir (cùng với AZT+3TC) có tải lượng virus dưới 50 bản sao/ml sau 48 tuần điều trị (Saag 2001). Trong nghiên cứu ngẫu nhiên nhãn mở CNAF3007, tác dụng giảm tải lượng virus tương đương với abacavir (Matheron 2003).
Khi so sánh với NNRTI hoặc các PI khác, nelfinavir hầu như có hiệu lực kém hơn. Trong nghiên cứu Combine, nelfinavir yếu hơn (không có ý nghĩa) so với nevirapine (Podzamczer 2002). Trong nghiên cứu ACTG 384 và 364, nelfinavir tỏ ra kém hiệu lực hơn efavirenz đối với cả những bệnh nhân chưa từng điều trị ARV và bệnh nhân đã từng điều trị (Albrecht 2001, Robbins 2003). Cuối cùng, trong nghiên cứu ngẫu nhiên mù kép M98-863, hiệu lực của nelfinavir kém hơn lopinavir/r (Walmsley 2002).
Nelfinavir hiếm khi có hiệu quả khi các công thức chứa PI khác đã thất bại (Lawrence 1999, Hammer 2002). Trong một số nghiên cứu, nelfinavir khi phối hợp cùng với saquinavir làm tăng nồng độ của thuốc trong huyết tương lên rõ rệt dẫn đến tăng hiệu lực (Moyle 2000, Chavanet 2001). Tuy nhiên dạng phối hợp này không còn được chấp nhận do quá nhiều viên thuốc mỗi ngày và tình trạng tiêu chảy nhiều hơn.