Viêm phổi Pneumocystis – bệnh nhiễm trùng cơ hội HIV

Viêm phổi Pneumocystis (PCP)

PCP vẫn là một trong những nhiễm trùng cơ hội hay gặp nhất. Dạng viêm phổi kẽ này do các pneumocyst gây nên và trong những năm đầu của đại dịch AIDS, phần lớn bệnh nhân đều tử vong. Trong 20 năm qua, đã có những tiến bộ rõ rệt về kiến thức liên quan tới mầm bệnh này, đặc biệt là qua phân tích DNA (xem kỹ hơn ở Thomas 2004). Mặc dù Pneumocystis trước đây được  phân loại là đơn bào, từ năm 1988 nó được xác định lại là một loại nấm (Edman 1988). Vào những năm 1990 người ta thấy mỗi vật chủ (cho dù là chuột, khỉ hay người) đều có những pneumocyst đặc hiệu riêng. Dạng Pneumocystis carinii được Antonio Carini (người Ý) mô tả năm 1910 thực ra không gây bệnh trên người mà chỉ trên chuột. Loại Pneumocystis gây bệnh trên người là Pneumocystis jiroveci (theo tên của tác giả Otto Jirovec), không phải P. carinii – và từ “carnii” đã được bỏ ra khỏi tên của loại viêm phổi này, mặc dù dạng viết tắt thì không  hề thay đổi (Stringer 2002).

Phần lớn các bệnh nhân được chẩn đoán Viêm phổi Pneumocystis đều là các bệnh nhân chưa được điều trị ARV và rất nhiều không biết họ nhiễm HIV (hoặc không muốn biết). Viêm phổi Pneumocystis là một bệnh nguy hiểm tới tính mạng và cần được điều trị bởi một chuyên gia về HIV. Thường phải cần đến thông khí nhân tạo và tỷ lệ tử vong còn cao. Các bệnh nhân nhiều tuổi có tỷ lệ tử vong đặc biệt cao (Benfield 2001). Từ khi có điều trị dự phòng và HAART, tái phát đã trở nên hiếm hơn so với trước đây. Sẹo tổ chức có thể dẫn đến tràn khí màng phổi tái phát. Viêm phổi Pneumocystis cũng có thể xảy ra (hiếm) dưới dạng hội chứng phục hồi miễn dịch (xem dưới).

Nhiễm Pneumocystis ngoài phổi rất hiếm. Dù bệnh có thể gặp ở mọi cơ quan (thận, khoang bụng, màng não, xương, tai giữa) nhưng gan vẫn là nơi được ưa thích. Các ca lan tỏa cũng đã được mô tả, nhưng chủ yếu chỉ được chẩn đoán sau tử vong.

Các dấu hiệu và triệu chứng

Tam chứng của Viêm phổi Pneumocystis bao gồm: ho khan, sốt nhẹ và khó thở từ từ tăng dần và khi gắng sức (hỏi cụ thể bệnh nhân, đếm nhịp thở). Diễn biến điển hình kiểu bán cấp. Đặc điểm này cho phép phân biệt với viêm phổi vi khuẩn (ho có đờm, sốt cao, đau, ít khó thở). Thường có nấm họng kèm theo, sút vài kg trong một vài tuần. Các triệu chứng thậm chí còn thầm lặng hơn ở những ca dự phòng không đầy đủ (hiếm).

Thường phải mất hàng tuần hoặc thậm chí hàng tháng cho tới thời điểm chẩn đoán được Viêm phổi Pneumocystis. Điều quan trọng cần lưu ý là biểu hiện mất bù – như mọi viêm phổi kẽ – xuất hiện nhanh hơn chúng ta nghĩ rất nhiều. Không hiếm trường hợp bệnh nhân phải đột ngột cần thở máy sau hàng tuần điều trị kháng sinh (thậm chí các kháng sinh phổ rộng cũng không có tác dụng) được các bác sỹ chăm sóc ban đầu kê đơn. Một bệnh nhân khó thở rõ khi gắng sức hoặc khó thở khi nghỉ ngơi cần phải được nhập viện ngay lập tức!

Chẩn đoán

Nếu có nghi ngờ Viêm phổi Pneumocystis trên lâm sàng, sau khi khám thực thể (nhịp thở? Thường nghe phổi không phát hiện gì, nhưng để ý xem có nấm họng hay không) cần chụp X quang ngay và nếu được thì cắt lớp vi tính độ phân giải cao (HRCT). Phim X quang thường cho hình ảnh điển hình của thâm nhiễm kẽ dạng cánh bướm (quanh rốn phổi). Trong giai đoạn sớm, chủ yếu tổn thương ở vùng phổi giữa và dưới. Các thay đổi lan tỏa sẽ rõ hơn trên HRCT. Một phim CT cũng có thể giúp phân biệt với các nhiễm trùng khác ở phổi (Hidalgo 2003).

Tuy nhiên, nếu trên CT không có tổn thương gì (đôi khi cũng xảy ra), vẫn có thể phải điều trị sớm cho dù không chẩn đoán chắc chắn – đặc biệt khi có tam chứng của Viêm phổi Pneumocystis, CD4 thấp và không được điều trị dự phòng. Gần như luôn có suy hô hấp và cần khẳng định bằng khí máu. LDH thường tăng nhưng ít giá trị trong diễn biến của bệnh. LDH cao là dấu hiệu không tốt và thể hiện (cho dù không chính xác) độ nặng của Viêm phổi Pneumocystis. Ngược lại, CRP thường bình thường chứng tỏ không có nhiễm trùng nào khác kèm theo.

Các mẫu đờm nói chung không có ứng dụng gì (Cruciani 2002), do đó cần dịch rửa phế nang (BAL). Việc này có thể phát hiện pneumocyst thậm chí sau vài ngày điều trị; do đó không nhất thiết phải đợi BAL mới điều trị. Tuy nhiên, pneumocystis có thể bị bỏ sót khi xét nghiệm, do đó nên có thêm các bệnh phẩm gửi đến các phòng xét nghiệm có kinh nghiệm.

Cần yêu cầu rõ ràng là tìm Viêm phổi Pneumocystis. Thực hiện BAL càng sớm càng tốt cũng cho phép chẩn đoán các nhiễm trùng đồng thời khác (CMV, phế cầu). Cần lưu ý là tình trạng suy hô hấp có thể tồi đi do BAL. Cần theo dõi công thức máu, transaminase và chức năng thận trong quá trình điều trị và cần xác định các giá trị ban đầu.

Các cách chẩn đoán khác bao gồm xét nghiệm kháng thể (Bishop 2003) và định lượng S- adenosylmethionine, một chất mà pneumocyst cần đến nhưng không thể tạo ra. S- adenosylmethionine giảm rõ ở các bệnh nhân Viêm phổi Pneumocystis (Skelly 2003). Hiện còn chưa rõ liệu các xét nghiệm đó có được áp dụng thường quy trong tương lai hay không. Chúng giúp bệnh nhân tránh được soi phế quản.

Điều trị

Đại cương

Cần điều trị ngay nếu có nghi ngờ trên lâm sàng. Trong các ca Viêm phổi Pneumocystis nhẹ (khí máu: PO2 > 70- 80 mm Hg), có thể điều trị ngoại trú; thậm chí có thể dùng thuốc dạng uống trong các thể nhẹ. Có thể phối hợp với chăm sóc điều dưỡng HIV. Nếu không theo dõi được, nếu suy hô hấp xảy ra, và trong các ca khó thở, cần nhập viện ngay. Nếu phải thở máy thì tiên lượng bệnh nhân sẽ tồi. Thông khí không xâm nhập (như CPAP) có thể giúp ích nếu dùng trong giai đoạn sớm. Việc này giúp phòng được tràn khí màng phổi (Confalonieri 2002).

Người ta thường trì hoãn HAART (trị liệu kháng retrovirus hiệu lực cao) ở bệnh nhân chưa từng điều trị ART cho tới khi Viêm phổi Pneumocystis đã thoái lui. Ở các nước khác, thường điều trị cùng lúc. Chưa thể có khuyến cáo chung tính tới thời điểm hiện tại. Một nghiên cứu hồi cứu gần đây cho thấy tỷ lệ sống sót được cải thiện ở bệnh nhân điều trị HAART (trị liệu kháng retrovirus hiệu lực cao) khi còn nằm viện (Morris 2003). Nhược điểm của cách tiếp cận này là tăng độc tính và dị ứng khiến có thể phải ngừng điều trị cả Viêm phổi Pneumocystis và HIV (Watson 2002).

Thuốc

Điều trị đợt bệnh cấp tính cần 21 ngày. Thuốc ưu tiên hàng đầu là co-trimoxazole. Liều 960 mg ngày 3 lần chỉ áp dụng cho các ca nhẹ. Tuy nhiên, liều cao như vậy cũng có tính dung nạp đường tiêu hóa kém hơn. Mọi ca nặng cần được điều trị đường tĩnh mạch và cần nhập viện.

Do khả năng lâm sàng tồi đi do hiện tượng giải phóng nhiều pneumocyst vào phế nang, cần uống 20-40 mg prednisone ngày 2 lần cùng với điều trị Viêm phổi Pneumocystis trong 5-10 ngày. Không nên do dự điều trị steroid đặc biệt khi khí máu tồi đi. Tỷ lệ tử vong đã giảm một nửa ở bệnh nhân Viêm phổi Pneumocystis nặng và ít bệnh nhân phải đặt ống nội khí quản hơn (Briel 2006). Tình trạng lâm sàng tồi đi trong tuần đầu không phải là hiếm gặp. Cần đánh giá lại sau 1 tuần và phải loại trừ các  đồng nhiễm như CMV.

Khi dùng co-trimoxazole liều cao cần theo dõi công thức máu, điện giải, chức năng thận và transaminase ít nhất 3 lần/tuần. Ngoài các vấn đề về độc tính tủy xương, gan và thận, còn một tác dụng phụ nữa là phát ban (thường từ giữa tuần thứ 2) kèm theo sốt. Cần khám bệnh nhân hàng ngày để phát hiện ban. Nếu có phát ban, có thể ngừng thuốc trong 1-2 ngày, sau đó   dùng liều giảm ½ kèm theo kháng histamine và steroid. Nếu không được, cần ngừng co- trimoxazole và thay bằng thuốc khác.

Mọi thuốc thay thế cho co-trimoxazole đều không hiệu quả bằng. Trong các trường hợp không dung nạp hoặc tiền sử dị ứng sulfonamide, thuốc lựa chọn thứ hai là pentamidine tĩnh mạch. Liều tấn công trong vòng vài ngày đầu (200-300 mg trong 500 ml 5 % glucose hoặc 0.9 % NaCl), và giảm nửa liều từ ngày thứ 6. Thuốc này rất độc do đó chúng tôi đã không dùng trong nhiều năm nay. Thuốc có thể gây rối loạn điện giải nặng nề và rối loạn đường máu (tăng hoặc giảm đường máu), cũng như gây viêm tụy, loạn nhịp tim và suy thận. Cần theoi dõi đường máu, điện giải và chức năng thận hàng ngày.

Đối với các ca Viêm phổi Pneumocystis nhẹ, có thể điều trị bằng pentamidine khí dung (300-600 mg/ngày trong 3 tuần) (Arasteh 1990, Montgomery 1995). Tuy nhiên kết quả không thực sự khả quan (Conte 1990, Soo 1990), và khuyến cáo hiện hành của Hoa Kỳ khuyên không nên dùng trong điều trị cấp tính (Benson 2004). Ngoài pentamidine, điều trị bằng atovaquone huyền dịch (tốt hơn dạng viên nén dùng trước kia) hoặc phối hợp clindamycin và primaquine đều có thể dùng.

Tuy nhiên, số liệu về các liệu pháp đó mới chỉ dừng ở các ca nhẹ hoặc trung bình (Hughes 1993, Dohn 1994, Toma 1998). Primaquine hiện không còn được cấp phép ở nhiều nước cho dù các công ty dược quốc tế có thể cung cấp. Phân tích các nghiên cứu về phác đồ thay thế điều trị Viêm phổi Pneumocystis cho thấy clindamycin+primaquine là phối hợp tốt nhất, nhưng cỡ mẫu của các nhóm đều nhỏ (Benfield 2006).

Trong những năm gần đây, chúng tôi đã dùng nhiều phác đồ thay thế đó (pentamidine tĩnh mạch, atovaquone, clindamycin, primaquine) chỉ cho một số ca ngoại lệ. Thay vào đó, chúng tôi cố gắng điều trị co-trimoxazole liều cao càng lâu càng tốt. Khởi đầu 10 ngày là hoàn toàn có thể được ở mọi bệnh nhân và sau đó thì phần lớn đều đã tốt lên. Nếu phát ban hoặc độc tính khiến phải ngừng co-trimoxazole giữa ngày 10 và 14, có thể khí dung pentamidine trong tuần thứ 3 và tuần cuối. Do cách này không gây độc, có thể bắt đầu HAART. Tuy nhiên, các nghiên cứu về chiến lược này chưa được công bố.

Dự phòng

Bệnh nhân có CD4 dưới 200 (< 14% tổng lượng lympho) đều có nguy cơ: trên ngưỡng đó, rất hiếm xảy ra Viêm phổi Pneumocystis. Vì thế, các bệnh nhân này cần được điều trị dự phòng, tốt nhất là bằng co- trimoxazole. Liều dùng hàng ngày có thể hiệu quả hơn chút ít so với liều dùng tuần 3 lần (El Sadr 1999). Tăng liều dần trong vòng 14 ngày đầu được coi là dự phòng được phản ứng dị ứng, nhưng lại phức tạp (Para 2000).

Trong trường hợp dị ứng nhẹ hoặc vừa với co-trimoxazole, có thể thử giải mẫn cảm (Leoung 2001). Mặc dù dapsone và pentamidine có hiệu quả tương đương (Bozzette 1995, Bucher 1997), co-trimoxazole vẫn tốt hơn do còn dự phòng được các nhiễm trùng khác như viêm ruột, viêm xoang và viêm phổi (DiRienzo 2002). Quan trọng hơn, co-trimoxazole còn bảo vệ tránh toxoplasma não.

Huyền dịch co-trimoxazole cho trẻ em có thể được dùng để giải mẫn cảm bằng cách tăng liều dần trong vòng 6 ngày từ 12.5, 25, 37.5, 50 và 75 đến 100 % liều 1 viên nén 480 mg. Trong một nghiên cứu trên 200 bệnh nhân, chưa có ca dị ứng nặng nào xảy ra, và sốt và đau đầu cũng giảm đi. Khoảng ¾ số bệnh nhân sau đó có thể dung nạp được co-trimoxazole. Tuy nhiên chỉ nên dùng lại co-trimoxazole sau 8 tuần (Leoung 2001).

Khí dung pentamidine hàng tháng là một cách thay thế. Bệnh nhân có thể ho, xuất hiện cơn hen (hiếm) và tràn khí màng phổi (rất hiếm). Nên dùng một hệ thống khí dung phù hợp sau khi đã sử dụng thuốc kích thích beta giao cảm để làm giãn phế quản (ví dụ Respigard II™). Liều ban đầu (300 mg ngày 3 lần trong 5 ngày) trước đây vốn được dùng này không còn được áp dụng rộng rãi nữa. Đối với các bệnh nhân có bệnh phổi nặng, khí dung có lẽ ít hiệu quả hơn.

Các biện pháp khác đều có vấn đề. Dapsone dung nạp đường tiêu hóa kém, gây độc tủy  xương và thường gây tăng LDH. Do đó LDH, một chỉ số chẩn đoán quan trọng, sẽ không ứng dụng được khi điều trị dapsone (Ioannidis 1996). Atovaquone có hiệu quả tương tự như co- trimoxazole, dapsone và pentamidine trong 2 nghiên cứu đa trung tâm (El-Sadr 1998, Chan 1999), và từ đó được coi là một biện pháp thay thế tốt trong dự phòng Viêm phổi Pneumocystis. Dạng huyền dịch có tính dung nạp cao hơn dạng viên nén (Rosenberg 2001). Một nhược điểm của atovaquone trong điều trị dự phòng lâu dài là giá thành cao.

Có thể ngừng điều trị dự phòng khi có phục hồi miễn dịch: CD4 trên 200 trong 3 tháng (Schneider 1999, Weverling 1999, Lopez 2001). Hiếm khi Viêm phổi Pneumocystis được chẩn đoán ở những người có CD4 trên 200 sau khi ngừng dự phòng (Degen 2002, Mussini 2003). Ngừng dự phòng không chỉ làm giảm tác dụng phụ và giá thành, mà còn tránh được các yếu tố có hại khác: sự xuất hiện các vi khuẩn kháng co-trimoxazole đang ngày càng tăng ở bệnh nhân HIV (Martin 1999).

Điều trị và dự phòng Viêm phổi Pneumocystis (liều hàng ngày)
Cấp tính		Ít nhất 3 tuần
PCP trung bình và nặng	Co- trimoxazole	Co-trimoxazole 4-5 viên 480 mg ngày 3 lần cộng với prednisolone 2–2–0 viên 20 mg (5-10 ngày)
PCP nhẹ	Co- trimoxazole	Co-trimoxazole 3 viên 960 mg ngày 3 lần
Điều trị khác	Pentamidine	Pentamidine 200-300 mg i.v. trong 5 ngày (4 mg/kg), sau đó giảm nửa liều Ca rất nhẹ: khí dung hàng ngày 300 mg
	Atovaquone	Atovaquone huyền dịch 5-10 ml ngày 2 lần (750–1500 mg ngày 2 lần)
	Clindamycin + Primaquine	Clindamycin 1 ống 600 mg i.v. q 6-8 h + primaquine 1viên 30 mg mỗi ngày
Dự phòng		CD4 dưới 200 /µl; sau một đợt mắc Viêm phổi Pneumocystis
Ưu tiên	Co- trimoxazole	Co-trimoxazole 1 viên 480 mg mỗi ngày hoặc Co-trimoxazole 1 viên 960 mg 3 lần/tuần
Thay thế	Pentamidine	Pentamidine hít (khí dung) 300 mg 1-2 lần/tháng
	Dapsone	Dapsone 2 viên 50 mg mỗi ngày
	Dapsone + Pyrimethami ne	Dapsone 1 viên 50 mg qd + pyrimethamine 2 viên 25 mg/tuần + leucovorin 2 viên 15 mg/tuần
	Atovaquone	Atovaquone huyền dịch 5 ml 2 lần ngày (750 mg 2 lần/ngày)

Việc sử dụng rộng rãi co-trimoxazole cũng ảnh hưởng tới pneumocyst. Đánh giá kháng thuốc rất khó vì không thể nuôi cấy được mầm bệnh. Tuy nhiên, ngày nay người ta đã có thể giải  mã gen mã hóa cho dihydropteroate synthetase (DHPS). DHPS là một men quan trọng trong chuyển hóa folate của nhiều mầm bệnh và là đích của các sulfonamide như sulfamethoxazole (SMX) và dapsone. Đột biến đầu tiên được phát hiện trên gen DHPS vào năm 1997. Một nghiên cứu khác phát hiện các đột biến DHPS có ở 43%, trong khi gen dihydrofolate reductase (DHFR) (đích của rimethoprim (TMP) và pyrimethamine) lại không có đột biến nào. Ngược lại với SMX, không có áp lực chọn lọc nào với TMP – một nghi ngờ cần được phân tích là TMP không có hiệu quả với pneumocyst (Ma 1999), thậm chí khi gần đây các  đột biến DHFR đã được phát hiện (Nahimana 2004). Tần suất của các đột biến kháng sulfa đã tăng trong những năm gần đây và liên quan chặt chẽ tới độ dài của thời gian điều trị dự phòng trước đó và thất bại của điều trị dự phòng (Helweg-Larsen 1999, Kazanjian 2000, Nahimana 2004).

Hiện còn chưa rõ liệu các đột biến DHPS có gây ảnh hưởng gì tới quyết định phác đồ điều trị Viêm phổi Pneumocystis (Stein 2004). Trong một nghiên cứu trên 144 bệnh nhân Viêm phổi Pneumocystis, các đột biến DHPS liên quan chặt chẽ tới tỷ lệ tử vong cao hơn (Helweg-Larsen 1999). Trong một nghiên cứu khác người ta đã thấy 1 xu hướng tương tự (Crothers 2005). Một nhóm nghiên cứu Hoa Kỳ đã tìm thấy chủ yếu kháng thuốc mức thấp và có thể giải quyết được bằng sulfonamide liều cao (Kazanjian 2000). Cần nhấn mạnh rằng xét nghiệm kháng thuốc đối với pneumocyst vẫn chỉ đang trong giai đoạn thử nghiệm (Beard 2004).

Giải mã gen của Pneumocystis đã đưa ra một số điểm sau: rất có khả năng Viêm phổi Pneumocystis gây ra do một nhiễm trùng mới chứ không phải là tái hoạt động nhiễm trùng có sẵn như trước đây ta vẫn nghĩ (Stringer 2002, Wakefield 2003). Các bệnh nhân HIV không triệu chứng mà thường xuyên phát hiện được pneumocystis có thể là nguồn lây (Wakefield 2003), ngoài ra còn có bệnh nhân HIV âm tính đang điều trị corticoid (Maskell 2003) và tất nhiên còn bệnh nhân đang mắc Viêm phổi Pneumocystis cấp tính. Tuy nhiên, các tác giả khác hiện vẫn nghi ngờ hiện tượng lây từ người sang người của Viêm phổi Pneumocystis (Wohl 2002), và không nhất thiết phải cách ly bệnh nhân Viêm phổi Pneumocystis (Thomas 2004).

Một nhóm nghiên cứu người Italia trong những năm gần đây luôn nhắc lại và nhấn mạnh tác động của protease inhibitor lên pneumocyst – bệnh nhân điều trị HAART (trị liệu kháng retrovirus hiệu lực cao) có PI được bảo vệ chống lại Viêm phổi Pneumocystis tốt hơn bệnh nhân điều trị NNRTI (Atzori 2003). Tuy nhiên, các tác động này chưa được khẳng định ở các nhóm bệnh nhân lớn hơn.