Bệnh Lao do nhiễm trùng cơ hội HIV

Lao có ảnh hưởng rộng rãi toàn cầu về tỷ lệ mắc và tử vong ở bệnh nhân nhiễm HIV-1 hơn  bất cứ nhiễm trùng cơ hội nào khác (UNAIDS 2006). Trên thực tế, hiện tượng tăng tỷ lệ mới mắc lao ở nhiều vùng trên thế giới là có liên quan chặt chẽ tới đại dịch HIV. Khoảng 1/3 trong số 40 triệu người nhiễm HIV-1 cũng đồng nhiễm Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis, M. africanum, M. bovis, M. canetti hoặc M. microti – MTB). Tỷ lệ nhiễm HIV trong số bệnh nhân lao ở châu Phi được báo cáo là khoảng 40% (Corbett 2003) và tỷ lệ mới nhiễm lao ở bệnh nhân HIV cao gấp 8 lần so với người không nhiễm HIV (Corbett 2006). Gần đây, đồng nhiễm 2 mầm bệnh này đã ngày càng rõ hơn ở Đông Âu và châu Á (Field 2004, Sonnenberg 2004, Steinbrook 2004, Surendran 2004). Ngoài ra, còn có lo ngại rằng HIV-1 sẽ khiến lao đa kháng thuốc (MTB) lan truyền mạnh hơn ở những vùng này (Kruuner 2001), do tỷ lệ MDR- TB ở Đông Âu đã cao gấp 10 lần châu Phi (Dye 2002, Morozova 2003).

Mặc dù tỷ lệ nhiễm HIV-1 ở Tây Âu và Bắc Mỹ vẫn tiếp tục tăng trong những năm gần đây, tỷ lệ mới nhiễm lao lại giảm ở những nước đó do có ART (Kirk 2000, Girardi 2000). Tuy nhiên, điều trị bệnh nhân đồng nhiễm bằng ART và thuốc lao cùng lúc là phức tạp do tương tác thuốc và tác dụng phụ chồng chéo giữa các thuốc điều trị, cũng như tính tuân thủ giảm đi do số viên thuốc quá nhiều.

Tương tác giữa HIV và MTB

HIV và MTB có tác dụng cộng hợp lên điều hòa miễn dịch của bệnh nhân. Nhiễm HIV làm suy giảm miễn dịch tế bào thông qua việc làm giảm CD4. Suy giảm miễn dịch dẫn tới tăng số ca lao tiên phát và lao tái hoạt động ở bệnh nhân HIV. Ngược lại, lao làm tăng tốc độ tiến triển nặng của HIV bằng cách tăng nhân bản virus và tăng tác dụng gây ức chế miễn dịch của   HIV. Lao còn làm tăng mức độ suy giảm miễn dịch ở bệnh nhân nhiễm HIV mạn tính (Toossi 2003). Tỷ lệ mới mắc lao tiên phát và lao tái hoạt động tăng lên ở bệnh nhân HIV khi so sánh với những người không nhiễm HIV (Havlir 1999, Badri 2001). Các yếu tố dẫn tới tái hoạt   hóa nhiễm lao ở bệnh nhân HIV chưa được xác định chi tiết và bệnh học của lao không phải luôn phụ thuộc vào giai đoạn suy giảm miễn dịch. Tỷ lệ mới mắc lao hậu sơ nhiễm tăng từ 5% lên 30% ở người nhiễm HIV-1. Nguy cơ phát bệnh lao hoạt động ở bệnh nhân nhiễm lao tiềm tàng (LTBI) là khoảng 8% mỗi năm ở người nhiễm HIV so với mức 5-10% cả đời ở người không nhiễm HIV (UNAIDS 2006). Mặc dù đã có các điều trị lao đầy đủ, tỷ lệ mắc và tử vong vẫn tăng lên ở bệnh nhân HIV so với bệnh nhân lao không nhiễm HIV (Manas 2004, Whalen 2000). Khi phần lớn các nhiễm trùng cơ hội, kể các các mycobacteria khác (M.avium complex), đều xảy ra ở giai đoạn muộn của nhiễm HIV, bệnh nhân có thể mắc lao ở bất cứ giai đoạn nào, không kể đến lượng CD4 lưu hành là bao nhiêu (Ackah 1995). Trên 50% số ca lao phổi xảy ra ở bệnh nhân có CD4 trên 200 (Badri 2001). Gần đây, người ta thấy nguy cơ mắc lao đã tăng rõ rệt trong năm đầu sau khi hcuyển đảo huyết thanh HIV (Sonnenberg 2005). Tuy nhiên, tỷ lệ mắc lao toàn thể cao hơn ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch nặng (Wood 2000) và lao là căn nguyên gây tử vong hàng đầu ở những người nhiễm HIV, chiếm tới 1/3 số tử vong do AIDS trên toàn thế giới.

Biểu hiện lâm sàng

Nguy cơ phát bệnh lao ở bệnh nhân nhiễm lao tiềm tàng (LTBI) là khoảng 8% mỗi năm ở người nhiễm HIV so với mức 5-10% cả đời ở người không nhiễm HIV (UNAIDS 2006). Bệnh học của lao phụ thuộc vào giai đoạn của suy giảm miễn dịch. Khi LTBI được hoạt hóa ở giai đoạn sớm của HIV, biểu hiện lâm sàng giống như lao ở người không nhiễm HIV với sốt, mồ hôi trộm và sụt cân.

Lao phổi

Cũng như ở bệnh nhân HIV âm tính, đặc điểm điển hình của lao phổi ở bệnh nhân HIV có CD4 trên 200 là thâm nhiễm thùy trên có hoặc không kèm theo hang và u hạt luôn có trong các tổn thương. Ho và ho ra máu thường gặp. Các đám mờ không rõ bờ thường có trên phim phổi và hạch trung thất to. Khi suy giảm miễn dịch nặng hơn, các biểu hiện không điển hình   ở phổi, hoặc lao màng phổi trở nên nhiều hơn. Các triệu chứng phế quản phổi như ho và ho ra máu thường không gặp ở giai đoạn muộn của HIV. Do CD4 là cần thiết để tạo tổn thương u hạt, các tổn thương này sẽ không gặp khi xét nghiệm mô học các bệnh phẩm từ bệnh nhân AIDS (Nambuya 1988). Khi suy giảm miễn dịch nặng hơn, mycobacteria lan tỏa theo đường máu hoặc bạch huyết thường xuyên hơn dẫn tới bệnh cảnh lao kê (Elliott 1993) hoặc lao khu trú ngoài phổi (Mayanja-Kizza 2001).

Lao ngoài phổi

Lao ngoài phổi xảy ra chủ yếu ở bệnh nhân đồng nhiễm có CD4 dưới 200. Biểu hiện khu trú ngoài phổi thường gặp nhất là hạch cổ. Các hạch lao thường to, cứng và không đau khi sờ nắn. Các biểu hiện khác cũng hay gặp là sốt, mệt mỏi, các hạch apxe hóa và rò.

Lao màng não thường biểu hiện bằng các tiền triệu không đặc hiệu như đau đầu, buồn nôn và nôn, sau đó nhiệt độ tăng và các biểu hiện kích thích màng não. Màng não vùng nền sọ hay bị tổn thương nhất và liệt các dây thần kinh sọ (III và VI) là hay gặp. Liệt nửa người hoặc 2 chân, hôn mê, co giật cũng có thể xảy ra. Khi có các triệu chứng và dấu hiệu nghi ngờ, cần chọc DNT sớm.

Các biểu hiện khác ngoài phổi là viêm màng ngoài tim, viêm xương khớp, lao sinh dục tiết niệu hoặc lao da. Tổn thương lao có thể còn ở tuyến thượng thận gây nên bệnh Addison. Mọi cơ quan có thể bị lao.

Lao kê hoặc lao lan tỏa

Biểu hiện lâm sàng phụ thuộc vào số lượng các tổn thương u hạt nhỏ (lat. milium effusum) và vị trí của chúng. Phổi có thể bị tổn thương và sẽ thấy hình ảnh nhiều nốt mờ nhỏ trên phim X quang. Nếu chỉ dùng X quang, không thể phân biệt lao kê với Cryptococcus tại phổi. Lao kê lan tỏa có thể lan tới bụng. Ở các bệnh nhân có sốt và đau bụng, cổ chướng, lao màng bụng phải được đưa vào chẩn đoán phân biệt. Tổn thương gan và lách có thể được phát hiện bằng siêu âm.

Chẩn đoán

Các bước chẩn đoán lao ở bệnh nhân HIV cũng không khác so với bệnh nhân có miễn dịch bình thường (Lange 2004). Khi chẩn đoán phân biệt, cần phân biệt lao với các bệnh do mycobacteria không phải lao (tức là MAC), Cryptococcus, Histoplasma, sarcoidosis, u lympho và các khối u đặc ác tính.

Chẩn đoán dựa vào lâm sàng, vi sinh và X quang. Chụp X quang là rất hữu ích trong các trường hợp nghi ngờ lao.

Các thay đổi X quang trong lao thường không đặc hiệu và có thể thay đổi. Lao có thể giống với các bệnh phổi khác, nhưng lao phổi cũng có thể không có biểu hiện gì trên phim. Các hình ảnh kinh điển là các đám mờ ở thùy trên, có hoặc không có hang và hạch trung thất to. Calci hóa và sẹo có thể là bằng chứng của lao phổi cũ và một bằng chứng cho đợt tái phát. Ở        lao kê, phim X quang cho thấy hình ảnh nốt mờ nhỏ lan tỏa. Bệnh nhân lao phổi và CD4 thấp thường có tràn dịch màng phổi mà không có thâm nhiễm trên phim. Nếu nghi ngờ, có thể chụp CT ngực. Khi chẩn đoán lao ngoài phổi, cần chụp phim phổi để phát hiện ổ lao ở phổi cũng như siêu âm để xác định các apxe ở gan, lách, dày thành ruột hoặc cổ chướng.

Khi nghi ngờ lao phổi, cần lấy 3 mẫu đờm vào 3 buổi sáng khác nhau để soi và cấy. Nếu bệnh nhân ho không ra đờm, có thể kích thích tạo đờm bằng khí dung NaCl 3%. Cũng có thể hút dịch dạ dày buổi sáng để tìm mycobacteria. Dịch dạ dày có acid cần được cho vào dung dịch đệm phosphate trước khi chuyển đến phòng xét nghiệm. Soi phế quản cần được chỉ định nếu vẫn nghi ngờ lao mà không tìm thấy AFB trong đờm (soi và cấy). Dịch tiết phế quản  hoặc dịch rửa phế quản không hề vượt trội so với đờm khi chẩn đoán lao ở bệnh nhân HIV (Conde 2000), nhưng giúp phân biệt lao và các bệnh lý khác (Narayanswami 2003), đặc biệt khi nhiều bệnh lý phổi có thể cùng gặp ở bệnh nhân HIV. Trong trường hợp lao, xét nghiệm mô bệnh học mảnh sinh thiết xuyên phế quản có thể thấy hình ảnh u hạt bã đậu điển hình cho lao. Sau soi phế quản một ngày có thể lấy đờm xét nghiệm lại bởi khả năng tìm thấy AFB cao hơn sau thủ thuật cho dù không thấy vi khuẩn trong dịch rửa.

Đờm và các dịch khác khi lấy đều phải cấy để tìm vi khuẩn. Tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán lao là cấy được MTB trong môi trường lỏng hoặc rắn. Thường môi trường lỏng cho kết quả nhanh hơn: ủ 2-4 tuần với môi trường lỏng và 3-5 tuần với môi trường rắn. Cấy được coi là âm tính nếu không tìm thấy vi khuẩn sau 6-8 tuần. Các vi khuẩn mycobacteria không điển hình thường mọc nhanh hơn MTB rất nhiều và có thể định danh tại các phòng xét nghiệm chuyên khoa trong 2 tuần. Mọi chủng MTB mới phân lập được đều cần xét nghiệm kháng thuốc.

Đờm và các bệnh phẩm khác (dịch tiết và dịch rửa phế quản) cần được được nhuộm để tìm trực khuẩn lao dưới dạng trực khuẩn kháng cồn kháng toan (AFB). Độ nhạy và độ đặc hiệu của soi đờm bằng kính hiển vi là tồi. Cần khoảng 5.000-10.000 vi khuẩn/ml để phát hiện  được bằng kính hiển vi. Khoảng 50% số bệnh nhân cấy lao dương tính không có AFB trong 3 mẫu đờm liên tiếp. AFB đờm dương tính chỉ ở khoảng 5% số bệnh nhân không thấy tổn thương trên phim X quang thường (Ackah 1995). Ngoài ra, không phân biệt được lao với các mycobateria không phải lao trên kính hiển vi. Nếu như bệnh nhân nhiễm HIV có CD4 trên 200 và tổn thương lao phổi điển hình có tỷ lệ AFB đờm dương tính tương tự nhự bệnh nhân không nhiễm HIV thì ở bệnh nhân HIV giai đoạn nặng và mắc lao, tỷ lệ AFB đờm dương tính giảm đi.

Để chẩn đoán lao ngoài phổi, các bệnh phẩm (máu tĩnh mạch có heparin, DNT, nước tiểu, dịch màng phổi, dịch màng ngoài tim và dịch màng bụng) cần được xét nghiệm. Sinh thiết hạch, màng phổi, màng bụng, dịch khớp, màng ngoài tim… cũng thích hợp cho chẩn đoán lao ngoài phổi do có thể tìm được AFB và tổn thương u hạt điển hình trên mảnh sinh thiết.

Rõ ràng là nhuộm acid fast nhanh nhưng kém nhạy và kém đặc hiệu, trong khi nuôi cấy vi khuẩn thì rất nhạy và đặc hiệu nhưng phải mất ít nhất 2 tuần. Trong những năm vừa qua, kỹ thuật sinh học phân tử đã được áp dụng để chẩn đoán nhanh và có thể phát hiện DNA của vi khuẩn trong bệnh phẩm bằng PCR. PCR tìm lao cho kết quả nhanh hơn nuôi cấy và độ nhạy, độ đặc hiệu lại cao hơn so với soi. Biện pháp này đặc biệt có ích để phân biệt các loài vi khuẩn khi trực khuẩn kháng cồn kháng toan được tìm thấy trên kính hiển vi. Trong tình huống này, MTB-PCR dương tính có độ nhạy trên 95%. Tuy nhiên độ nhạy của MTB-PCR giảm xuống còn 40-77% đối với các mẫu đờm âm tính (Barnes 1997). Do với các ca AFB đờm âm tính, PCR có thể cho kết quả âm tính giả nên luôn phải đặt câu hỏi với kết quả PCR.

Đối với lao ngoài phổi, khi nhuộm soi thường âm tính, hoặc khi cần chẩn đoán nhanh, ví dụ trong lao màng não, cần tiến hành MTB-PCR thường quy. Để làm PCR, bệnh phẩm sinh thiết không gắn trên fomalin mà giữ trong môi trường “HOPE” (Hepes-glutamic acid buffer- mediated organic solvent protection effect) (Olert 2001).

Khi nghi ngờ lao, người ta khuyến cáo thực hiện phải ứng da tuberculin (PPD). Kết quả phản ứng da tuberculin dương tính có thể cho thấy đáp ứng miễn dịch nhớ với kháng nguyên MTB trước đây hoặc đang diễn ra, không nhất thiết là bệnh lao hoạt động. PPD dương tính còn gặp ở những bệnh nhân đã từng được tiêm vacxin BCG hoặc bệnh nhân đã từng tiếp xúc với mycobacteria không điển hình. Ngoài ra, ở bệnh nhân HIV có CD4 dưới 200, phản ứng da tuberculin thường âm tính giả (Fisk 2003). Phản ứng chỉ được tiến hành theo phương pháp tiêm trong da vùng mặt trước cẳng tay được Mendel và Mantoux mô tả. Liều tiêu chuẩn được WHO và IUATLD khuyến cáo là 2 TU trong 0,1 ml PPD RT23/Tween 80. Ở Mỹ và một số nước khác, người ta dùng liều 5 TU PPD-S, về độ mạnh là tương tự. Sau khi tiêm 48-72 giờ, đường kính của quầng thâm nhiễm (không phải là quầng đỏ) sẽ được đo (Sokal 1975). Thử nghiệm dương tính nếu đường kính quầng thâm nhiễm trên 5 mm. Đối với bệnh nhân HIV, đường kính quầng thâm nhiễm > 5 mm được coi là dương tính theo định nghĩa của IDSA (Jasmer 2002). Hướng dẫn của IDSA được thiết lập trên các nghiên cứu lâm sàng với 5 TU PPD-S tiến hành tại Mỹ và do đó không thể áp dụng trực tiếp cho các nước khác nếu dùng các kháng nguyên khác.

Trong những năm gần đây, các biện pháp xét nghiệm mới để phát hiện MTB đã được tạo ra,gọi là xét nghiệm γ-interferon máu. HIện đã có 2 xét nghiệm: ELISPOT (T-SPOT-TB Test) và ELISA (Quantiferon-Gold-in-tube Test); chúng phát hiện sự tiết γ-interferon của tế bào đơn nhân trong máu tĩnh mạch đặc hiệu với các peptide của MTB (ESAT-6 và CFP-10). Các xét nghiệm này nhạy hơn và đặc hiệu hơn và vượt trội so với PPD ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch (Chapman 2002, Dheda 2005, Ferrara 2006). Tuy nhiên, ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch nặng, một tỷ lệ đáng kể kết quả ELISA là không xác định và ứng dụng của các xét nghiệm này ở bệnh nhân nhiễm HIV có CD4 thấp vẫn cần phải xem xét thêm trên lâm sàng.

Điều trị

Thuốc bậc 1 bao gồm rifampin (RMP), rifabutin (RB), isoniazid (INH), ethambutol (EMB) và pyrazinamide (PZA). Isoniazid và rifampin là 2 thuốc mạnh nhất. Thuốc bậc 2 bao gồm streptomycin, amikacin, capreomycin, prothionamide, moxifloxacin, levofloxacin, cycloserine và linezolid. Streptomycin không có dang uống và phải được tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm bắp; chỉ nên dùng nó trong phác đồ nếu 1 trong các thuốc bậc 1 bị chống chỉ định (kháng thuốc, độc tính…).

Đối với các ca lao phổi không biến chứng, có thể điều trị bằng phác đồ chuẩn 6 tháng cho cả bệnh nhân nhiễm HIV lẫn bệnh nhân không nhiễm HIV. Để tránh kháng thuốc, lao hoạt động cần được điều trị bằng 4 thuốc trong giai đoạn đầu. Phác đồ chuẩn bao gồm 2 tháng rifampin, isoniazid, ethambutol và pyrazinamide, sau đó là 4 tháng rifampin và isoniazid. Liều dùng được liệt kê trong Bảng 1. Trong giai đoạn tấn công, cả 4 thuốc cần được dùng cho tới khi có kết quả kháng sinh đồ cho thấy chủng lao là nhạy.

Cần cho bệnh nhân nhập viện để tránh lây lan, cho tới khi nào thời kỳ lây đã hết nhờ điều trị. Chừng nào còn phát hiện được AFB trong đờm hoặc dịch rửa phế quản, bệnh nhân cần được điều trị cách ly. Thời kỳ lây nhiễm của một bệnh nhân lao phổi phụ thuộc mức độ lan tỏa của thâm nhiễm và hang. Cần xét nghiệm đờm thường xuyên (hàng tuần trong thời gian đầu tấn công) để xem có còn AFB khi soi hiển vi hay nuôi cấy còn mọc không. Mức độ lây nhiễm sẽ giảm đi khi AFB liên tục âm tính khi soi. Nguyên tắc là cần cách ly đến khi không phát hiện được AFB trong 3 mẫu đờm lấy trong 3 ngày khác nhau. Tuy nhiên, cấy đờm vẫn còn có thể dương tính một vài tuần sau khi soi đã âm tính. Bệnh nhân lao đa kháng thuốc cần được cách ly cho tới khi cấy đờm âm tính.

Thất bại điều trị xảy ra khi có kháng thuốc, tuân thủ kém hoặc thời gian điều trị không đủ (Sonnenberg 2001, Korenromp 2003). Nếu cấy đờm vẫn dương tính sau 2 tháng, hoặc trong trường hợp phác đồ ban đầu khác với phác đồ 4 thuốc chưa rifampin và isoniazid, thời gian điều trị có thể phải kéo dài tới 9 tháng hoặc hơn (tức là điều trị duy trì phải kéo dài 7 tháng hoặc hơn). Cần điều trị dài hơn 6 tháng cho bệnh nhân AIDS, lao phổi có hang hoặc lao màng não. Mặc dù điều trị ban đầu thành công, lao tái phát vẫn xảy ra nhiều hơn ở bệnh nhân HIV dương tính so với người không nhiễm HIV (Sonnenberg 2001).

Tác dụng phụ của thuốc

Các tác dụng phụ hay gặp và nặng nhất của các thuốc được trình bày trong Bảng 1.

Do INH gây bệnh lý thần kinh ngoại vi nên cần được điều trị cùng với pyridoxine (vitamin B6) để tránh tác dụng phụ này.

Trước và trong khi điều trị ethambutol, cần kiểm tra sắc giác do thuốc ảnh hưởng tới thần kinh thị giác. Liều ethambutol và pyrazinamide cần được điều chỉnh ở bệnh nhân suy thận. Đối với bệnh nhân có bệnh gan (bao gồm viêm gan do thuốc), các thuốc bậc 1 sẽ bị ảnh hưởng vì rifampin, isoniazid và pyrazinamide đều làm trầm trọng tổn thương gan. Lúc này có thể thử phối hợp ethambutol, streptomycin, cycloserine, moxifloxacin và/hoặc linezolid. Do điều trị kiểu này tương tự như điều trị lao đa kháng, các bệnh nhân cần được điều trị tại các trung tâm chuyên ngành. Khám thính lực khi điều trị streptomycin.

Sau khi đã bắt đầu điều trị lao, cần theo dõi men gan, creatinine và công thức máu thường xuyên (hàng tuần trong 2 tháng đầu, sau đó mỗi 4 tuần). Tăng acid uric máu cũng thường gặp khi điều trị pyrazinamide. Cơn đau khớp nhẹ không phải gout có thể điều trị bằng allopurinol và thuốc giảm đau không steroid. Đau khớp còn có thể do rifampin và rifabutin gây ra.

Bảng 1: Các thuốc chống lao
Thuốc lao	Liều khuyến cáo hàng ngày	Tác dụng phụ hay gặp	Tương tác thuốc	Bàn luận
Rifampin (RMP) Còn có dạng tiêm tĩnh mạch	10 mg/kg     > 50 kg: 600 mg < 50 kg: 450 mg	tăng men gan, viêm gan nhiễm độc, dị ứng, sốt, rối loạn tiêu hóa: chán ăn, buồn nôn, nôn, đau bụng; nước tiểu/dịch cơ thể biến màu da cam, hạ tiểu cầu	rất nhiều tương tác: kích thích cytochrome p450, giảm hiệu quả viên uống tránh thai, với ARV xem bảng 3	Theo dõi chức năng gan
Rifabutin (RB)	300	rối loạn tiêu	kích thích	Theo dõi chức
	mg/ngày	hóa, nước	cytochrome	năng gan, được ưa
		tiểu/dịch cơ	p450 yếu hơn	chuộng hơn
		thể biến màu,	rifampin, với	rifampin khi điều
		tăng men gan,	ARV xem	trị cùng ART
		đau khớp	bảng 3	(xem bảng 3)
Isoniazid (INH) Có cả dạng tiêm TM và	5 mg/kg     Cao nhất 300	bệnh lý thần kinh ngoại vi, tăng men gan, viêm gan	Tránh ddC, d4T, ddI	tránh rượu, các tổn thương gan có sẵn

Bảng 1: Các thuốc chống lao
Thuốc lao	Liều khuyến cáo hàng ngày	Tác dụng phụ hay gặp	Tương tác thuốc	Bàn luận
TB	mg/ngày, Bổ sung vitamin B6	nhiễm độc, các tác dụng thần kinh trung ương: loạn thần, co giật
Ethambutol (EMB)	40-55 kg: 800 mg/ngày     56-75 kg: 1.2 g/ngày     76-90 kg: 1.6 g/ngày	viêm thần kinh thị, tăng uric máu, bệnh lý thần kinh ngoại vi (hiếm)	thuốc kháng acid có thể làm giảm hấp thu	khám sắc giác và thị giác trước điều trị, lặp lại mỗi tháng, chống chỉ định ở bệnh nhân có tổn thương thần kinh thị từ trước
Pyrazinamide (PZA)	30 mg/kg/ ngày, cao nhất 2 g/ngày	đau khớp, tăng uric máu, viêm gan nhiễm độc, rối loạn tiêu hóa		tăng uric máu: các thuốc thải uric ra nước tiểu (allopurinol) , theo dõi chức năng gan
Streptomycin	0.75 – 1g	tổn thương		đo thính lực,
(SM)	/ngày	thần kinh thính		không được vượt
	Liều tích	giác và tiền		quá liều tích lũy;
Chỉ tiêm bắp hoặc tĩnh mạch	lũy tối đa 50 g	đình, tổn thương thận, buồn nôn, phát		theo dõi chức năng thận; không dùng khi có thai
	< 50 kg: 0.75 g/ngày > 50 kg: 1 g/ngày	ban, giảm bạch cầu, giảm tiểu cầu, giảm 3 dòng, thiếu máu tan máu
Amikacin     Chỉ tiêm bắp hoặc tĩnh mạch	1g /ngày Liều tích lũy tối đa 50 g	tổn thương thần kinh thính giác và tiền đình		đo thính lực, không được vượt quá liều tích lũy; theo dõi chức năng thận; không dùng khi có thai
Capreomycin     Chỉ tiêm bắp hoặc tĩnh mạch	15–30 mg/kg /ngày Tối đa 1 g/ngày Liều tích	tổn thương thận, hội chứng kiểu Bartter, tổn thương thần kinh thính giác		đo thính lực, không được vượt quá liều tích lũy; theo dõi chức năng thận; không dùng khi có thai

Bảng 1: Các thuốc chống lao
Thuốc lao	Liều khuyến cáo hàng ngày	Tác dụng phụ hay gặp	Tương tác thuốc	Bàn luận
	lũy tối đa 50 g > 50 kg: 1 g < 50 kg: 0.75 g
Prothionamide	0,75 g – 1 g/ngày	rối loạn thần kinh trung ương, tổn thương gan, rối loạn tiêu hóa		tăng liều từ từ, theo dõi chức năng gan
Moxifloxacin	400 mg/	rối loạn tiêu		hoạt tính tương tự
(MOX)	ngày	hóa, đau đầu,		rifampin, kháng
Còn có dạng		chóng mặt, ảo		thuốc hiện vẫn
tiêm TM		giác		hiếm
Levofloxacin Còn có dạng tiêm TM	500 hoặc 1000 mg/ngày	Rối loạn tiêu hóa, rối loạn thần kinh trung ương, rách gân (hiếm)		Không được cấp phép điều trị cho trẻ em. Ở người lớn nên dùng moxifloxacin hơn
Ciprofloxacin (CFL) Còn có dạng tiêm TM	500 BID hoặc 750 mg/ngày	rối loạn tiêu hóa, rối loạn thần kinh trung ương, rách gân (hiếm)		không được cấp phép điều trị cho trẻ em; ở người lớn ưu tiên dùng moxifloxacin
Cycloserine	10 – 15	rối loạn thần	tăng tác dụng	chống chỉ định
	mg/kg	kinh trung	phụ thần kinh	trong động kinh,
	ngày	ương, lú lẫn,	trung ương của	tác dụng phụ thần
		chóng mặt	INH và	kinh trung ương
	Tối đa 1,000	loạn thần, co giật, đau đầu	Prothionamide	thường xảy ra trong 2 tuần đầu
	mg/ngày
Linezolid	600 mg	giảm tiểu cầu,		bằng chứng về tác
	ngày 2 lần	thiếu máu, rối		dụng lâm sàng chủ
		loạn thần kinh		yếu từ các báo cáo
		trung ương		ca bệnh, giá thành
				đắt

Bệnh nhân có tác dụng phụ nặng cần được điều trị nội trú. Các thuốc gây tác dụng phụ phải được ngừng lại. Cần tránh dùng lại thuốc nếu đã có rối loạn tiền đình xảy ra sau streptomycin, rối loạn thị giác do ethambutol hay suy thận, sốc hoặc giảm tiểu cầu do rifampin. Ngoài EMB, streptomycin và RMP (sốc, giảm tiểu cầu), điều trị có thể tiếp tục với các thuốc lao khác khi triệu chứng thoái lui, và các thuốc đó có thể được dùng lại từng thứ một, bắt đầu bằng loại thuốc ít khả năng gây tác dụng phụ đó nhất. Mọi thuốc phải được bắt đầu bằng liều thấp và tăng dần (Bảng 2). Khi không có tác dụng phụ nào xảy ra sau 3 ngày, có thể thêm các thuốc khác. Thuốc có khả năng gây tác dụng phụ lớn nhất sẽ là thuốc cuối cùng được dùng lại nếu không có lựa chọn nào khác.

Nếu viêm gan nhiễm độc xảy ra, cần phải dừng tất cả các thuốc cho tới khi bilirubin và transaminase về bình thường. Trong nhiều ca, có thể dùng lại thuốc gây viêm gan – thường là isoniazid, rifampin hoặc pyrazinamide – theo cách tăng liều dần dần mà không gây ra biến chứng gì về gan.

Nếu dùng thuốc bậc 2, cần kéo dài thời gian điều trị.

Bảng 2: Tái sử dụng các thuốc lao sau khi có tác dụng phụ
Drug	Ngày 1	Ngày 2	Ngày 3
INH	50 mg	300 mg	5 mg/kg/ngày (cao nhất 300 mg/ngày)
Rifampin	75 mg	300 mg	10 mg/kg/ngày (cao nhất 600 mg/ngày)
Pyrazinamide	250 mg	1000 mg	25 mg/kg/ngày (cao nhất 2.5 g/ngày)
Ethambutol	100 mg	500 mg	25 mg/kg/ngày trong 2 tháng sau đó 15 mg/kg/ngày
Streptomycin	125 mg	500 mg	15 mg/kg/ngày (cao nhất 1g/ngày)

ART và điều trị lao

Không phụ thuộc vào tình trạng điều trị ART, lao phổi không hang, không biến chứng ở  người nhiễm HIV có thể điều trị thành công bằng phác đồ chuẩn 6 tháng tương tự như người không nhiễm HIV (Burman 2001, Chaisson 1996, Hung 2003). Nếu đáp ứng điều trị chậm, ví dụ cấy đờm vẫn mọc MTB sau 2 tháng, thời gian điều trị có thể phải kéo dài tới ít nhất 9 tháng.

Điều trị song song thuốc lao và ART cũng có nhiều vấn đề cần lưu ý như sau.

Phản ứng nghịch thường: Sau khi bắt đầu phác đồ lao, các bệnh nhân đang điều trị ART có thể có các phản ứng nghịch thường nhiều gấp 5 lần bệnh nhân không điều trị ART, ví dụ hạch to lên, sốt hoặc thêm các tổn thương thâm nhiễm ở phổi (Narita 1998, Breen 2005). Ở bệnh   nhân đồng nhiễm HIV và MTB, hiện tượng bùng phát cấp tính của đáp ứng miễn dịch Th1 chống lại kháng nguyên mycobacteria có lẽ là căn nguyên của phản ứng đó (Bourgarit 2006). Tuân thủ điều trị: vấn đề tuân thủ điều trị là rất khó do số lượng lớn viên thuốc và các tương tác giữa thuốc lao và thuốc kháng virus. Yếu tố quan trọng nhất cho thành công của điều trị lao là tuân thủ điều trị liên tục trong suốt quá trình điều trị. Nếu tuân thủ kém, kháng thuốc và thất bại điều trị là rất phổ biến. Tổ chức Y tế Thế giới khuyến cáo mọi bệnh nhân lao đều  được điều trị bằng phác đồ có kiểm soát trực tiếp (DOT).

Tương tác thuốc: có nhiều tương tác dược lý giữa ARV và thuốc lao (Bảng 3, 4). Cả rifampin và PI đều được chuyển hóa qua P450 3A. Do nồng độ thuốc không thể dự báo được, điều trị đồng thời PI và rifampin là điều không được khuyến cáo (loại trừ ritonavir ± saquinavir và ritonavir-hyperboosted lopinavir) (OARAC DHHS Panel Guidelines October 2006) (Bảng 3). Phối hợp 2 NRTI và efavirenz hoặc phối hợp 3 NRTI là các lựa chọn có thể áp dụng điều trị HIV khi đang điều trị lao bằng rifampin. Thuốc thay thế cho rifampin là rifabutin (cũng thuộc nhóm rifamycine) có tác dụng kích ứng cytochrome P450-3A yếu hơn và có thể dùng cùng với PI mặc dù vẫn phải chỉnh liều (Bảng 4). Hiện chưa có các dữ liệu lâm sàng về sử dụng rifamycines và enfurvirtide hay tenofovir, nhưng cả 2 thuốc đều an toàn khi dùng do chúng không chuyển hóa qua cytochrome P450-3A.

Bảng 3: Khuyến cáo các thuốc ARV khi sử dụng cùng Rifampin (OARAC DHHS Panel Guidelines October 2006, sửa đổi)
	Chỉnh liều ARV	Chỉnh liều rifampin
Fosamprenavir	Không dùng phối hợp
Atazanavir	Không dùng phối hợp
Indinavir	Không dùng phối hợp
Nelfinavir	Không dùng phối hợp
Ritonavir	Không	Không (600 mg/ngày)
Saquinavir	Không dùng phối hợp
Lopinavir/ Ritonavir	Lopinavir/ ritonavir 3 viên + 300 mg Ritonavir ngày 2 lần	Không (600 mg/ngày)
Saquinavir/ Ritonavir	Saquinavir 400 mg ngày 2 lần, Ritonavir 400  mg ngày 2 lần	Không (600 mg/ngày)

Tipranavir	Không dùng phối hợp
Efavirenz	600*- 800 mg/ngày	Không (600 mg/ngày)
Nevirapine	Không nên phối hợp
Delavirdine	Không dùng phối hợp

Ưu tiên: điều trị lao thể hoạt động luôn được ưu tiên hơn so với điều trị HIV. Khi lao xảy ra ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch nặng (CD4 dưới 100), nguy cơ tử vong cao và cần phải điều  trị cả 2 cùng lúc (Dean 2002). Thậm chí trong tình huống này, vẫn ưu tiên điều trị lao trước  và tạm hoãn điều trị ART sau ít nhất 2 tuần. Khi phác đồ lao đã dung nạp tốt, có thể bắt đầu ART. Tuy nhiên, bệnh nhân cần được theo dõi chặt do nguy cơ phản ứng nghịch thường và độc tính thuốc.

Với bệnh nhân lao có CD4 trong khoảng từ 100 đến 200/µl, phải điều trị lao ngay nhưng có thể trì hoãn ART trong 2 tháng tới khi số thuốc lao chỉ còn 2 loại trong phác đồ duy trì.

Khi lao xảy ra ở CD4 trên 200, có thể điều trị xong lao rồi mới bắt đầu ART.

Bệnh nhân đang điều trị ART thì lao xảy ra vẫn phải tiếp tục ART, tuy nhiên có thể phải thay đổi phác đồ để phù hợp với các thuốc lao (Dean 2002).

Bệnh nhân suy giảm miễn dịch nặng vẫn luôn có nguy cơ cao mắc lao cho dù đã điều trị ART (Lawn 2005a, b, Bonnet AIDS 2006), do chức năng của CD4 không được phục hồi hoàn toàn với ART (Sutherland 2006, Lange 2003).

Bảng 4: Khuyến cáo các thuốc ARV khi sử dụng cùng Rifabutin (OARAC DHHS Panel Guidelines October 2006, sửa đổi)
	Chỉnh liều ARV	Chỉnh liều rifabutin
Amprenavir	Không	¯ 150 mg/ngày hoặc 300 mg 3 lần/tuần
Fosamprenavir	Không	¯ 150 mg/ngày hoặc 300 mg 3 lần/tuần
Atazanavir	Không	¯ 150 mg cách ngày hoặc 150 mg 3 lần/tuần
Darunavir	Không	¯ 150 mg cách ngày hoặc 150 mg 3 lần/tuần

Darunavir/ritonavir	Không	¯ 150 mg cách ngày hoặc 150 mg 3 lần/tuần
Indinavir	­ 1000 mg ngày 3 lần	¯ 150 mg/ngày hoặc 300 mg 3 lần/tuần
Indinavir/ritonavir	Không	¯ 150 mg cách ngày hoặc 150 mg 3 lần/tuần
Nelfinavir	­ 1000 mg ngày 3 lần	¯ 150 mg/ngày hoặc 300 mg 3 lần/tuần
Ritonavir	Không	¯ 150 mg cách ngày hoặc 150 mg 3 lần/tuần
Saquinavir	Không nên dùng cùng
Lopinavir/ritonavir	Không	¯ 150 mg cách ngày hoặc 150 mg 3 lần/tuần
Saquinavir/ritonavir	Không	¯ 150 mg cách ngày hoặc 150 mg 3 lần/tuần
Tipranavir	Không	¯ 150 mg cách ngày hoặc 150 mg 3 lần/tuần
Efavirenz	Không	­ 450-600 mg/ngày hoặc 600 mg 3 lần/tuần
Nevirapine	Không	Không (300 mg/ngày)
Delavirdine	Không nên dùng cùng

Điều trị lao tiềm tàng

Bệnh nhân lao tiềm tàng thường không có triệu chứng hay dấu hiệu nào, có vi khuẩn lao không hoạt động trong cơ thể và thường có phản ứng da PPD dương tính. Chẩn đoán dựa trên phản ứng da dương tính hoặc IFN-g dương tính trong máu. Họ nhiễm lao, không mắc lao hoạt động và không lây cho người khác. Các chuyên gia khuyến cáo điều trị lao tiềm tàng để dự phòng mắc lao. Theo Hướng dẫn của CDC Hoa Kỳ (2006), những người thuộc nhóm nguy cơ cao (nhiễm HIV, mới tiếp xúc ca bệnh lao, người có thay đổi xơ trên phim phổi tương ứng  với lao cũ, bệnh nhân ghép tạng, bệnh nhân suy giảm miễn dịch do các lý do khác như điều   trị prednisone hoặc thuốc đối kháng TNF-a) đều nên được điều trị nếu phản ứng da ≥5mm.

Ngoài ra, điều trị lao tiềm tàng còn được cung cấp cho những người thuộc các nhóm nguy cơ cao khác (người mới đến vùng có tỷ lệ mắc cao, người nghiện chích ma túy, nhân viên y tế, nhân viên phòng xét nghiệm mycobacteria, trẻ em dưới 4 tuổi, hoặc trẻ em/vị thành niên mới tiếp xúc với người lớn trong nhóm nguy cơ cao) nếu phản ứng da ≥10 mm.

Để điều trị lao tiềm tàng, một đợt INH (300 mg/ngày) trong 9 tháng kết hợp pyridoxine là phác đồ được khuyến cáo. Một phác đồ thay thế là RMP 600 mg/ngày. Một bản tổng kết Cochrane gần đây đã cho thấy phác đồ ngắn (2 tháng) gồm nhiều thuốc (RMP+PZA) đã phải ngừng do các tác dụng phụ ở gan nhiều hơn khi so sánh với INH đơn trị (Woldehanna 2004). Nói chung không nên dùng RMP+PZA cho điều trị lao tiềm tàng (CDC Guidelines, 2006).

Bệnh nhân HIV nhiễm lao tiềm tàng có nguy cơ cao biểu hiện thành lao hoạt động nếu so sánh với nhóm chứng không nhiễm HIV. Hiệu quả của điều trị dự phòng INH trong phòng        bệnh lao ở người nhiễm HIV mắc lao tiềm tàng đã được chứng minh ở một số nghiên cứu lâm sàng có đối chứng (Bucher 1999, Elzi 2007). Tuy nhiên, bệnh nhân chưa điều trị ARV có phản ứng da tuberculin âm tính không có lợi ích gì từ điều trị dự phòng cả tiên phát (Bucher 1999) lẫn thứ phát (Churchyard 2003). Ngoài ra, hóa dự phòng bằng INH không hề có tác dụng lên tỷ lệ tử vong chung ở những bệnh nhân đó (Woldehanna 2004). Áp dụng điều trị dự phòng INH cho mọi bệnh nhân HIV ở một quốc gia có tỷ lệ nhiễm lao cao sẽ chỉ giảm tỷ lệ mới mắc lao từ 11,9 xuống 9,0 trong 100 người-năm (Grant 2005). Mặc dù ART có tác động tốt lên tiên lượng của bệnh nhân mắc lao hoạt động và được điều trị, tác động của ART lên bệnh nhân LTBI hiện còn chưa rõ.

Lao kháng thuốc: lao đa kháng (MDR) và lao siêu kháng (XDR)

Lao đa kháng (MDR TB) có nghĩa là chủng lao kháng với ít nhất RMP và INH, 2 thuốc lao  tốt nhất. Mặc dù số ca lao ở nhiều nước công nghiệp đã giảm trong những năm gần đây, tỷ lệ lao đa kháng thuốc vẫn tăng lên ở nhiều nước. Ở Đức năm 2004, 13,9% số chủng lao phân   lập được đã kháng với một trong số các thuốc tiêu chuẩn; 2,5% số chủng là đa kháng (RKI 2006). Trong tương lai, số bệnh nhân lao đa kháng thuốc sẽ còn tăng trên toàn thế giới. Ở một số vùng như Baltic, tỷ lệ kháng INH đã cao hơn 25% (Morozova 2003). Khi đó, việc chọn thuốc điều trị lao tiềm tàng sẽ khó khăn.

Nếu được, bệnh nhân lao đa kháng thuốc cần được điều trị trong các trung tâm chuyên ngành có kinh nghiệm về thuốc lao bậc 2 và không được cho ra viện cho tới khi cấy đờm nhiều lần âm tính. Tùy vào kết quả kháng thuốc mà có thể dùng phối hợp EMB, streptomycin, cycloserine, moxifloxacin và/hoặc linezolid.

Lao siêu kháng (XDR TB) được WHO định nghĩa (Global Task Force on XDR TB) là lao kháng với ít nhất RMP và INH, đồng thời kháng với fluoroquinolones (moxifloxacin và levofloxacin) và với ít nhất 1 thuốc tiêm (capreomycin, kanamycin và amikacin) (Report WHO/HTM/TB/2006.375, World Health Organization, Geneva, 2006).

Khái niệm XDR TB được dùng lần đầu năm 2006 bởi CDC trong một báo cáo về lao đa kháng có được sau khi thực hiện giám sát xét nghiệm từ nhiều nước (CDC report, Nature Medicine volume 13, number 3, 295-298, March 2007). Chủng lao nguy hiểm này xuất hiện lần đầu vào năm 2005 ở Tugela Ferry, một làng nhỏ thuộc Nam Phi. Chủng lao đó không đáp ứng với bất cứ thuốc lao nào đã biết và đã giết chết 52 trong số 53 người nhiễm (tất cả đều nhiễm HIV) chỉ trong vòng vài tuần từ khi chẩn đoán. Từ đó, các chủng lao siêu kháng đã xuất hiện ở khắp nơi trên thế giới. Tỷ lệ lao siêu kháng trong số các ca đa kháng ở Mỹ, Latvia và Hàn Quốc lần lượt là 4%, 19% và 15%.

Một số ca đã được chữa khỏi dựa trên kết quả xét nghiệm kháng thuốc. Thành công của điều trị phụ thuộc rất nhiều vào mức độ kháng, độ nặng của bệnh và tình trạng miễn dịch của bệnh nhân.