Xơ não tủy rải rác

1. Đại cương.

1.1.    Lịch sử :

Theo nhiều tác giả, bệnh xơ não tủy rải rác (XNTRR) được biết tới từ thế kỷ thứ XIV nhưng phải tới đầu thế kỷ thứ XIX mới được mô tả lần đầu tiên bởi Cruveilhier (1791-1873)- một giáo sư giải phẫu bệnh ở Paris. Trong thời gian đầu tiên xơ não tủy rải rác được coi như một hội chứng.

Hầu như cùng thời gian đó Robert Carstwell (1793-1857) – sau này đã trở thành giáo sư giải phẫu bệnh ở London- đã hoàn chỉnh những sơ đồ và hình vẽ về giải phẫu bệnh trong cuốn “ Giải phẫu bệnh: những mô phỏng của các dạng bệnh cơ bản” (pathological antomy: illustrations of elementary forms of disease) trong đó có những hình ảnh tương ứng với tổn thương giải phẫu như chúng ta biết trong bệnh xơ não tủy rải rác ngày nay.

Giữa thế kỷ XIX bệnh xơ não tủy rải rác được mô tả lâm sàng lần đầu tiên bởi Frerichs ở Guttingen với chẩn đoán “Xơ não” (Hirnsclerose). Tuy nhiên chẩn đoán này còn gây nhiều tranh cãi trong thời gian đó.

Năm 1863, Rindfleisch ở Zỹrich mô tả lần đầu tiên những tổn thương mạch máu trong xơ não tủy rải rác. Sau đó thuyết mạch máu của xơ não tủy rải rác tồn tại được hơn 1 thập kỷ. Chỗ dựa của học thuyết này là những tổn thương trong xơ não tủy rải rác thường nằm cạnh những tĩnh mạch nhỏ, tại đó đôi khi còn quan sát thấy những đám huyết khối đã được tổ chức hoá.

Năm 1863, Leyden đã khái quát những hiểu biết về bệnh trong thời gian đó thành một số đặc điểm nhất định.

Ngay sau đó, thông qua kết quả theo dõi nghiên cứu trên 40 ca lâm sàng, J.M. Charcot đã chứng minh và khẳng định xơ não tủy rải rác không đơn thuần là một hội chứng mà là một bệnh lý độc lập và hoàn chỉnh. Đồng thời ông cũng là người có nhiều công trong việc tìm kiếm những phương pháp điều trị đầu tiên cho bệnh này.

Cho tới nay bệnh được biết tới với nhiều tên gọi quốc tế khác nhau như: Mutiple sclerose.

Sclerose en plaque. Encephalomyelitis dissiminata.

ở Việt Nam bệnh thường được các tác giả đề cập tới với các tên như sau: Xơ cứng từng mảng.

Xơ cứng rải rác nhiều ổ. Viêm não tủy rải rác.

Xơ não tủy rải rác. Xơ rải rác.

Chúng tôi thấy rằng tên gọi “Xơ não tủy rải rác” hợp lý hơn cả, vì nó diễn đạt bệnh sát hơn về hình thái, định khu và về bệnh căn cũng như bản chất bệnh. Vì vậy chúng tôi xin gọi là bệnh “Xơ não tủy rải rác”.

1.2.    Phân loại:

Căn cứ vào đặc điểm tiến triển của bệnh người ta chia xơ não tủy rải rác thành các loại sau:

• Tiến triển thành từng đợt.
• Tiến triển mạn tính nặng dần.
• Tiến triển cấp tính.

Trong đó tiến triển theo 2 kiểu đầu tiên là điển hình của bệnh. Tiến triển cấp tính hiếm gặp hơn.

1.3.    Dịch tễ:

Những tác giả đầu tiên nghiên cứu tỷ lệ hiện hành của xơ não tủy rải rác là Bing và Reese (1926); Ackermann (1931). Các tác giả đã nghiên cứu với tham vọng lập bản đồ phân bố bệnh trên thế giới đồng thời so sánh những triệu chứng của người bệnh với người lành để xác định những điểm khác nhau giữa người bệnh và người bình thường, qua đó tìm hiểu những yếu tố liên quan tới đặc tính lâm sàng của bệnh. Tuy nhiên, mục đích của các tác giả không thực hiện được vì vào thời đó không có những điều kiện trang bị kỹ thuật như ngày nay cho nên việc xác định những đặc điểm đặc trưng của bệnh còn gặp những khó khăn. Chương trình đã dự kiến không thực hiện được.

Phải cho tới khi kỹ thuật chẩn đoán miễn dịch và chẩn đoán hình ảnh đạt tới trình độ cao, người ta mới có những cứ liệu khoa học tin cậy để soi dọi cho các quan sát lâm sàng. Khi đó tiêu chuẩn chẩn đoán đáng tin cậy cho bệnh xơ não tủy rải rác mới được xác định và trở thành cơ sở nghiên cứu bệnh về mặt lâm sàng cũng như dịch tễ.

Ngày nay người ta thấy bệnh xơ não tủy rải rác hay gặp nhất ở lứa tuổi trẻ và ở cư dân các nước châu Âu, Mỹ. Theo thống kê của các chuyên gia, trên thế giới có khoảng 1,2 triệu người mắc bệnh này. ở CHLB Đức ước tính có chừng 100 nghìn bệnh nhân xơ não tủy rải rác.

Những nghiên cứu trong 2 thập niên vừa qua cho thấy tỷ lệ giới tính của xơ não tủy rải rác là khoảng từ 1,9/1 – 3,1/1, trong đó ưu thế mắc bệnh thuộc về phái nữ.

Tỷ lệ mắc bệnh có khác nhau rõ rệt giữa các châu lục. Người ta thấy bệnh xơ não tủy rải rác có sự phân bố theo địa lý trên trái đất tương đối điển hình. Các nước thuộc những vĩ tuyến nam thường có tỷ lệ mắc bệnh thấp (ví dụ Nam Phi khoảng 10 BN/100.000 dân). Càng tiến dần lên các vĩ tuyến phía Bắc thì tỷ lệ bệnh cũng tăng dần từ 30- 60 BN/100.000 dân (các nước trung Âu) đến 80 – 100 BN/100.000 dân (các nước bắc Âu).

Theo bản đồ phân bố bệnh trên thế giới, Việt Nam là một nước thuộc vùng có tỷ lệ bệnh xơ não tủy rải rác rất thấp. Các bài viết về mặt bệnh này của các tác giả trong nước cũng rất thưa thớt. Theo thống kê mặt bệnh 10 năm của Hồ Hữu Lương và Nguyễn Văn Chương thì trong thời gian 1980-1989 tại khoa Thần kinh Bệnh viện 103 chưa có ca xơ não tủy rải rác nào được chẩn đoán và điều trị.

2. Bệnh căn, bệnh

Nguyên nhân của xơ não tủy rải rác còn chưa rõ ràng, người ta cho rằng sự mẫn cảm gen, các quá trình tự miễn và nhiễm virus có vai trò quan trọng trong cơ chế bệnh sinh của xơ não tủy rải rác.

2.1. Yếu tố di truyền:

Có nhiều bằng chứng cho thấy thiên hướng mắc bệnh xơ não tủy rải rác được di truyền qua các thế hệ. Bên cạnh đó còn thấy thiên hướng sắc tộc trong bệnh xơ não tủy rải rác, chủng tộc da trắng có tỷ lệ mắc bệnh cao nhất sau đó là da vàng rồi đến người phi da đen.

3. Lâm sàng.

Bệnh cảnh lâm sàng của xơ não tủy rải rác rất đa dạng và phong phú. Các triệu chứng trong từng giai đoạn của bệnh không đồng nhất ở các bệnh nhân. ở giai đoạn khởi phát, bệnh cảnh lâm sàng nghèo nàn, thường chỉ là 1-2 triệu chứng nhẹ nhàng biểu hiện rối loạn cảm giác, giác quan, rối loạn vận động hoặc thực vật. Hơn nữa tiến triển của bệnh cũng không theo một kiểu mẫu nhất định. ở đa số bệnh nhân bệnh tiến triển mạn tính thành đợt nhưng cũng có trường hợp bệnh tiến triển tuần tiến. Chính vì vậy mà việc chẩn đoán bệnh luôn gặp khó khăn.

Trong những ngày đầu tiên nghiên cứu bệnh xơ não tủy rải rác, Charcot đã đưa ra tam chứng lâm sàng cổ điển để chẩn đoán bệnh là :

• Run khi vận động chủ ý.
• Rung giật nhãn cầu.
• Tiếng nói thay đổi.

Hoặc Marburg và Pette cũng đưa ra những tam chứng tiêu chuẩn để chẩn đoán lâm sàng của mình là: gai thị thần kinh bạc màu phần thái dương- thất điều tiểu não- và dấu hiệu tổn thương bó tháp.

Năm 1965, Schumacher cũng đưa ra những tiêu chuẩn chẩn đoán thuần lâm sàng tương đối toàn diện và chặt chẽ như sau:

1. Có những triệu chứng khách quan biểu hiện tổn thương hệ thần kinh trung ương.
2. Thông qua thăm khám hoặc hỏi bệnh thấy có biểu hiện tổn thương của 2 vùng giải phẫu khác nhau của hệ thần kinh trung ương.
3. Về mặt thời gian bệnh phải diễn biến như sau:

• Hoặc có 2 hay nhiều đợt diễn biến xấu đi, mỗi đợt kéo dài ít nhất 24 giờ và giữa 2 đợt phải là khoảng thời gian dài ít nhất 1 tháng với những triệu chứng lâm sàng ở giai đoạn ổn định hoặc giai đoạn thuyên giảm.
• Hoặc có tiến triển nặng dần của các triệu chứng trong khoảng thời gian ít nhất là 6 tháng.

4. Các triệu chứng trước hết phải phản ánh những tổn thương của chất trắng trong hệ thần kinh trung ương.
5. Tuổi phát bệnh giữa 10 –
6. Các triệu chứng của bệnh nhân phải được một nhà thần kinh học nhiều kinh nghiệm xác định và không thể giải thích được bằng một bệnh thần kinh nào khác. Tuy nhiên với một bệnh có bệnh cảnh lâm sàng phong phú và không điển hình như bệnh xơ não tủy rải rác thì mức độ sai sót của một chẩn đoán sẽ rất cao là điều không thể tránh khỏi nếu chỉ dựa vào một trong những triệu chứng lâm sàng. Muốn chẩn đoán chắc chắn hơn không thể không dựa vào các chỉ tiêu cận lâm sàng.

Trong những năm gần đây sự tiến bộ của các kỹ thuật lâm sàng (các xét nghiệm miễn dịch trong DNT, kỹ thuật đo dẫn truyền thần kinh, phương pháp đo điện thế kích thích và nhất là việc chẩn đoán hình thái trung ương thần kinh não- tủy bằng phương pháp chụp cộng hưởng từ) như đã thổi một luồng sinh khí mới vào công cuộc nghiên cứu bệnh xơ não tủy rải rác. Vấn đề chẩn đoán xơ não tủy rải rác đã có được một bước ngoặt rất quan trọng.

4. Cận lâm sàng.

XNTRR là một bệnh miễn dịch, điểm tấn công của bệnh trong hệ thần kinh là các tế bào Schwann ở bao myelin- các tế bào giữ vai trò quan trọng trong việc dẫn truyền các xung động thần kinh. Về mặt hình thái giải phẫu, bệnh tạo thành những ổ xơ hoá. Các ổ xơ này nằm rải rác trong hệ thần kinh trung ương và cả ngoại vi. Chính vì những lý do đó mà các xét nghiệm miễn dịch trong DNT, việc khảo sát khả năng dẫn truyền của các đường thần kinh hướng tâm và ly tâm bằng phương pháp đo tốc độ dẫn truyền và đo điện thế kích thích, cũng như phương pháp chẩn đoán bằng hình ảnh như MRI có vai trò rất to lớn trong việc chẩn đoán bệnh xơ não tủy rải rác.

5. Chẩn đoán.

Trong nhiều năm trở lại đây các nhà nghiên cứu xơ não tủy rải rác thường vận dụng tiêu chuẩn chẩn đoán của Poser (1983). Tiêu chuẩn chẩn đoán này đã kết hợp lâm sàng với các phương pháp cận lâm sàng khác nhau và đã đạt được mức hoàn thiện cao. Các tiêu chuẩn này như sau:

5.1.    Tiêu chuẩn chung:

• Bệnh khởi phát không trước năm 10 tuổi và không sau năm 59 tuổi.
• Bệnh nhân phải được 1 bác sỹ thần kinh thứ 2 khám để loại trừ các bệnh thần kinh khác có thể có.

5.2.    Chẩn đoán chắc chắn bằng lâm sàng:

+ Bệnh nhân phải có 2 đợt bệnh tấn công và 2 ổ tổn thương ở các vị trí giải phẫu khác nhau của hệ thần kinh trung ương (được khẳng định bằng thăm khám lâm sàng) hoặc:

+ Bệnh nhân phải có 2 đợt bệnh tấn công và một ổ tổn thương được xác định bằng thăm khám lâm sàng và một ổ tổn thương khác được xác định bằng cận lâm sàng.

5.3.    Chẩn đoán được hỗ trợ bằng sinh hoá:

+ Bệnh nhân phải có 2 đợt bệnh tấn công, một ổ tổn thương được xác định bằng thăm khám lâm sàng thần kinh hoặc bằng cận lâm sàng, thêm vào đó là có OCBs và/hoặc tăng sản xuất IgG trong hệ thần kinh trung ương.

+ Hoặc: bệnh nhân phải có một đợt bệnh tấn công và 2 ổ tổn thương được xác minh bằng thăm khám lâm sàng thần kinh, thêm vào đó là có OCBs và/hoặc tăng IgG.

+ Hoặc: bệnh nhân phải có một đợt bệnh tấn công và một ổ tổn thương trong hệ thần kinh trung ương được xác định bằng thăm khám thần kinh cùng một ổ khác được xác định bằng cận lâm sàng, thêm vào đó có OCBs và/hoặc tăng IgG trong DNT.

6. Điều trị.

6.1.    Những nguyên tắc điều trị xơ não tủy rải rác:

Tất cả bệnh nhân của chúng tôi đều có cách tiến triển theo từng đợt. Trong giai đoạn các đợt tiến triển này.

• Không thể điều trị bệnh căn.
• Do diễn biến bệnh ở mỗi bệnh nhân và giữa các bệnh nhân không có sự đồng nhất nên vấn đề đánh giá tác dụng điều trị bệnh gặp rất nhiều khó khăn, nó đòi hỏi phải có những tiêu chuẩn đánh giá tiến triển bệnh.

• Vấn đề điều trị ngày nay cơ bản là chống viêm và can thiệp miễn dịch.
• Những chỉ tiêu quan trọng trong việc đánh giá kết quả điều trị xơ não tủy rải rác:

+ Đối với từng đợt tiến triển: loại, thời gian kéo dài, mức độ nặng nề của các triệu chứng cũng như mức độ thuyên giảm của chúng.

+ Với tiến triển theo kiểu từng đợt: số lượng đợt, sự phát triển giữa các đợt: mức độ thường xuyên và thời điểm của những tiến triển thứ phát.

+ Kiểu tiến triển mạn tính,: số đợt tiến triển, sự thay đổi đồ thị tiến triển.

• Mục đích điều trị hiện nay là loại bỏ tế bào lympho-T tự kháng mạnh (autoaggressive T-cells).

• Tác dụng của các thuốc điều trị xơ não tủy rải rác:

+ Glucocorticoid và ACTH làm rút ngắn thời gian của các đợt bệnh tấn công (corticoid phải dùng liều cao như truyền 500 – 1500mg methylprednisolon), truyền corticoid vào khoang DNT ngày nay không được sử dụng nữa vì không có tác dụng. Các thuốc này không được sử dụng để điều trị dài ngày vì nó không có tác dụng lên diễn biến ngoài đợt của bệnh.

+ azathioprin (Imurek).

Liều lượng 2 – 2,5mg/kg cân nặng/ngày. Tuỳ theo từng bệnh nhân mà thời gian điều trị có thể dài ngắn khác nhau. Các kết quả nghiên cứu cho thấy thuốc chỉ có tác dụng làm giảm tần số các đợt và giảm quá trình tiến triển của bệnh. Thuốc hầu như không có tác dụng trên thể tiến triển mạn tính. Theo các tác giả nếu được chỉ định thì azathioprin nên dùng cho thể tiến triển thành đợt với các di chứng ngày càng tăng. Không nên sử dụng trong trường hợp bệnh tiến triển mạn tính.

+ Cyclosporin: ngược lại với azathioprin, cyclosporin không có tác dụng trong trường hợp bệnh tiến triển thành đợt. Đối với thể tiến triển mạn tính thuốc có tác dụng làm chậm quá trình xấu đi của bệnh. Cần lưu ý rằng cyclosporin có những tác dụng phụ đáng kể lên huyết áp và thận.

+ Cyclophosphamid (endoxan) thường hay được sử dụng trong điều trị thể tiến triển mạn tính hơn là điều trị thể tiến triển thành đợt. Tuy nhiên thuốc cũng có thể làm giảm tần số của các đợt tiến triển. Đối với thể mạn tính, thuốc có thể duy trì tình trạng ổn định của bệnh kéo dài tới 2 năm. Trong trường hợp bệnh tiến triển nhanh và trường hợp bệnh chuyển sang giai đoạn mạn tính kèm theo những di chứng nặng nề người ta cũng có thể cho chỉ định dùng endoxan.

+ Mitoxantron (novantron), thuốc có tác dụng trên tế bào lympho B. Trên lâm sàng thuốc được dung nạp tốt tuy nhiên cần lưu ý sự tích tụ tác dụng phụ trên tim. Hiện nay tác dụng của thuốc còn đang được nghiên cứu.

+ Plasmapherese, với liệu trình 3 lần/ tuần sau đó mỗi tuần 1 lần (trong giai đoạn đầu) phương pháp điều trị này sẽ có tác dụng cải thiện tình trạng bệnh ở thể tiến triển thành đợt nặng nề và thể tiến triển mạn tính, nhưng kết quả không kéo dài. Ngày nay, phương pháp điều trị chỉ được sử dụng trong trường hợp có đợt tiến triển nặng nề đe doạ tính mạng bệnh nhân.

+ Lymphocytapherese, đây là phương pháp tách tế bào nhằm mục đích loại bỏ bớt tế bào lympho. Mỗi một lần ứng dụng sẽ loại bỏ được 3 – 7 tỷ tế bào. Trong tuần thứ nhất đến tuần thứ 2 tiến hành 2 – 5 lần. Từ hơn 2 tháng đến 1 năm cứ 2-8 tuần tiến hành một lần.

Phương pháp được chỉ định trong trường hợp tần số các đợt cao và trong giai đoạn tiến triển mạn tính. Tuy nhiên cho đến nay phương pháp này ít được sử dụng và trên cơ sở có ít số liệu nên không thể đánh giá được.

+ Kháng thể monoklonal kháng nhiều loại tế bào lympho T cho tới nay ít được sử dụng cho thể tiến triển mạn tính. Không sử dụng để điều trị củng cố được vì thuốc thúc đẩy phát triển kháng thể kháng đạm của chuột.

+ Chiếu tia X (Roentgen) các tổ chức lympho. Phương pháp được sử dụng từ năm 1909, trong những năm gần đây đôi khi còn được sử dụng. Phương pháp này làm chậm sự tiến triển của bệnh.

+ Điều trị kích thích miễn dịch yếu tố vận chuyển được coi là có tác dụng trong làm chậm tiến triển của bệnh. γ interferon có thể gây xuất hiện đợt tiến triển trong khi α và  β interferon cho tới nay hoặc là không thấy hoặc là chỉ thấy tác dụng nhẹ trên các đợt tiến triển. Tác dụng hưởng ứng miễn dịch của β interferon cũng chỉ được chấp nhận để điều trị xơ não tủy rải rác theo kiểu chỉ định còn có ý nghĩa.

+ Các axit amin không no. Các axit này được sử dụng ở dạng dịch treo, viên nén hoặc nang với các biệt dược như primrose, naudicelle… Tác dụng của chúng còn chưa được chứng minh một cách đầy đủ.

+ Copolymer I, những kết quả nghiên cứu cho thấy thuốc có tác dụng làm bớt các đợt tiến triển ở thể tiến triển đợt, nhưng không có kết quả đối với thể tiến triển mạn tính. Tuy nhiên cho tới nay tác dụng của thuốc vẫn chưa được thuyết phục.

+ Những phương hướng mới sử dụng điều trị miễn dịch: hoạt hoá tế bào T, điều trị bằng các peptids của thụ cảm thể tế bào T là những hướng đi mới đang được nghiên cứu.