THUỐC ECAZIDE – Captopril và Hydrochlorothiazide

ECAZIDE

BRISTOL-MYERS SQUIBB

viên nén dễ bẻ: hộp 28 viên – Bảng B.

THÀNH PHẦN

cho 1 viên
Captopril	50 mg
Hydrochlorothiazide	25 mg
(Lactose)

DƯỢC LỰC

Ecazide phối hợp một thuốc ức chế men chuyển là captopril, và một thuốc lợi tiểu là hydrochlorothiazide, do đó tác dụng hạ huyết áp được hiệp đồng.

Cơ chế tác động dược lý :

• Captopril :

Captopril là thuốc ức chế men chuyển angiotensine I thành angiotensine II, chất gây co mạch đồng thời kích thích sự bài tiết aldostérone ở vỏ thượng thận.

Kết quả là :

• giảm bài tiết aldostérone,
• tăng hoạt động của rénine trong huyết tương, aldost rone không còn đóng vai trò kiểm tra ngược âm tính,
• giảm tổng kháng ngoại biên với tác động ưu tiên trên cơ và trên thận, do đó không gây giữ muối nước hoặc nhịp tim nhanh phản xạ trong điều trị lâu dài.

Tác động hạ huyết áp của captopril cũng được thể hiện ở những bệnh nhân có nồng độ rénine thấp hoặc bình thường.

• Hydrochlorothiazide :

Hydrochlorothiazide ức chế sự tái hấp thu chủ động sodium, chủ yếu ở ống lượn xa, và như thế làm tăng sự bài tiết sodium và chlorure qua nước tiểu, và ở mức độ thấp hơn, sự bài tiết của potassium và magn sium, làm tăng bài niệu và gây tác dụng hạ huyết áp.

Đặc tính của tác động hạ huyết áp :

• Liên quan đến captopril :

Captopril có hiệu lực ở mọi giai đoạn của cao huyết áp: nhẹ, vừa và nặng ; Captopril được ghi nhận làm giảm huyết áp tâm thu và tâm trương, ở tư thế nằm và tư thế đứng.

Tác động hạ huyết áp có được sau khi uống thuốc 15 phút và có hiệu lực tối đa sau khi uống thuốc từ 1 đến 1 giờ 30 phút. Thời gian tác động tùy thuộc vào liều, thường từ 6 đến 12 giờ.

Ở những bệnh nhân có đáp ứng, huyết áp được trở lại bình thường sau 15 ngày điều trị, và duy trì ở mức ổn định không tái lại.

Khi ngưng thuốc không xảy ra hiện tượng huyết áp tăng vọt trở lại.

• Liên quan đến hydrochlorothiazide :

Hydrochlorothiazide cho tác động lợi tiểu sau khi uống khoảng 2 giờ, cho tác động tối đa sau 4 giờ và duy trì tác động trong 6 đến 12 giờ.

Khi tăng đến một liều nào đó thì tác dụng điều trị của hydrochlorothiazide không tăng nữa, trong khi đó thì các tác dụng không mong muốn lại tăng: trường hợp điều trị không thấy có hiệu quả, không nên tăng liều lên quá liều khuyến cáo.

• Liên quan đến dạng phối hợp :

Qua các khảo sát lâm sàng, dùng đồng thời captopril và hydrochlorothiazide sẽ cho tác dụng hạ huyết áp quan trọng so với khi dùng riêng rẽ từng chất.

Dùng captopril sẽ ức chế trục rénine-angiotensine-aldostérone và làm giảm sự mất potassium gây bởi hydrochlorothiazide.

Phối hợp với một thuốc lợi tiểu thiazide sẽ cho tác dụng hiệp đồng. Ngoài ra dạng phối hợp thuốc ức chế men chuyển và thuốc lợi tiểu thiazide sẽ làm giảm nguy cơ hạ kali huyết gây bởi thuốc lợi tiểu nếu chỉ dùng một mình.

DƯỢC ĐỘNG HỌC

Liên quan đến captopril :

Captopril được hấp thu nhanh qua đường uống (đỉnh hấp thu trong máu đạt được trong giờ

đầu tiên).

Tỉ lệ hấp thu chiếm 75% liều dùng và giảm từ 30 đến 50% khi dùng chung với thức ăn, tuy nhiên không ảnh hưởng gì đến tác dụng điều trị.

Có 30% gắn với albumine huyết tương. Thời gian bán hủy khoảng 2-3 giờ.

Có 95% captopril bị đào thải qua nước tiểu (trong đó 40 đến 50 dưới dạng không bị biến đổi). Captopril qua được nhau thai.

Một lượng rất nhỏ captopril được bài tiết qua sữa mẹ. Liên quan đến hydrochlorothiazide :

• Hấp thu :

Sinh khả dụng của hydrochlorothiazide thay đổi tùy người từ 60 đến 80%. Thời gian cần thiết để đạt nồng độ tối đa trong huyết tương (Tmax) dao động từ 1,5 đến 5 giờ, trung bình khoảng 4 giờ.

• Phân phối :

Liên kết với protéine huyết tương khoảng 40%.

Thời gian bán hủy rất thay đổi tùy người, từ 6 đến 25 giờ.

• Đào thải :

Thanh thải ở thận chiếm khoảng 90% thanh thải toàn phần.

Lượng hoạt chất không bị biến đổi được tìm thấy trong nước tiểu chiếm 95%.

Ở người suy thận và suy tim, thanh thải ở thận của hydrochlorothiazide giảm và thời gian bán hủy đào thải tăng. Điều này cũng tương tự đối với người lớn tuổi, ngoài ra còn có tăng nồng độ tối đa trong huyết tương.

CHỈ ĐỊNH

Điều trị cao huyết áp trong trường hợp thất bại với đơn trị liệu chỉ dùng một thuốc ức chế men chuyển.

CHỐNG CHỈ ĐỊNH

Liên quan đến captopril :

• Quá mẫn cảm với
• Tiền sử bị phù mạch (phù Quincke) do dùng thuốc ức chế men chuyển.
• Phụ nữ có thai hoặc cho con bú (xem Lúc có thai và Lúc nuôi con bú). Chống chỉ định tương đối :
• Phối hợp với thuốc lợi tiểu tăng kali huyết, muối kali và lithium: xem Tương tác thuốc.
• Hẹp động mạch thận hai bên hoặc chỉ còn duy nhất một quả thận làm việc.
• Tăng kali huyết.

Liên quan đến hydrochlorothiazide :

• Quá mẫn cảm với sulfamide.
• Suy thận nặng (thanh thải cr atinine dưới 30 ml/phút).
• Bệnh lý não do

Chống chỉ định tương đối :

• Lithium và các thuốc không chống loạn nhịp gây xoắn đỉnh: xem Tương tác thuốc.

CHÚ Ý ĐỀ PHÒNG

Liên quan đến captopril :

Cơ địa bị suy giảm miễn dịch: nguy cơ bị giảm bạch cầu trung tính/mất bạch cầu hạt.

Các thuốc ức chế men chuyển trong đó có captopril đôi khi ngoại lệ có thể gây mất bạch cầu hạt và/hoặc gây suy tủy khi chúng được sử dụng :

• ở liều cao (> 150 mg/ngày),
• ở bệnh nhân suy thận phối hợp với các bệnh hệ thống (bệnh collagène như lupus ban đỏ rải rác hoặc bệnh xơ cứng bì), được điều trị bằng thuốc làm giảm miễn dịch và/hoặc những thuốc có khả năng gây giảm bạch cầu. Trường hợp phối hợp nhiều loại thuốc, cần theo dõi sát mức độ dung nạp ở máu và ở thận.

Việc chấp hành tốt các chế độ liều lượng khuyến cáo có thể ngăn ngừa xảy ra các tai biến trên (không vượt quá liều captopril 150 mg/ngày). Tuy nhiên, nếu sử dụng thuốc ức chế men chuyển trên nhóm bệnh nhân này, cần cân nhắc kỹ giữa hiệu quả điều trị và các nguy cơ.

Phù mạch (phù Quincke) :

Phù mạch ở mặt, đầu chi, môi, lưỡi, thanh môn và/hoặc thanh quản đôi khi cũng được ghi nhận trong một số hiếm trường hợp điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển, kể cả captopril. Trong những trường hợp này, phải ngưng ngay captopril và theo dõi bệnh nhân cho đến khi hết hẳn phù. Nếu chỉ bị phù ở mặt và lưỡi, có thể tự khỏi không cần phải điều trị, có thể dùng các thuốc kháng histamine để làm dịu các triệu chứng.

Nếu phù mạch phối hợp với phù thanh quản có thể gây tử vong. Nếu phù sang đến lưỡi, thanh môn hoặc thanh quản, có thể gây nghẹt thở, cần phải được xử lý ngay lập tức bằng cách tiêm dưới da dung dịch adr naline 1/1000 (0,3 ml đến 0,5 ml) và áp dụng các biện pháp cấp cứu thích hợp.

Không được tiếp tục kê toa thuốc ức chế men chuyển ở những bệnh nhân này (xem Chống chỉ định).

Bệnh nhân đã có tiền sử bị phù Quincke không liên quan đến việc dùng thuốc ức chế men chuyển cũng có nguy cơ cao khi dùng loại thuốc này.

Lọc máu :

Các phản ứng giống phản vệ (phù lưỡi và môi với khó thở và giảm huyết áp) cũng được ghi nhận khi làm thẩm phân có dùng màng có tính thấm cao (polyacrylonitrile) ở những bệnh được điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển. Nên tránh phối hợp này.

Liên quan đến hydrochlorothiazide :

Trường hợp có tổn thương gan, thuốc lợi tiểu nhóm thiazide có thể gây bệnh lý não do gan. Trong trường hợp này, phải ngưng thuốc lợi tiểu ngay.

THẬN TRỌNG LÚC DÙNG

Liên quan đến captopril :

• Ho khan được ghi nhận khi sử dụng thuốc ức chế men chuyển, có đặc tính dai dẳng và khỏi khi ngưng thuốc. Nguyên nhân do thuốc có thể được nghĩ đến, tuy nhiên nếu việc điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển là cần thiết, có thể duy trì điều trị.
• Trẻ em: hiệu lực và mức độ dung nạp của captopril ở trẻ em chưa được thiết lập bằng các nghiên cứu có kiểm soát. Tuy nhiên, captopril vẫn được sử dụng để điều trị bệnh tim mạch ở trẻ Nên bắt đầu điều trị ở bệnh viện.
• Trường hợp suy tim, mất muối-nước, v.v.: nguy cơ bị hạ huyết áp và/hoặc suy thận.

Có sự kích thích hệ thống rénine-angiotensine-aldostérone đã được ghi nhận, đặc biệt ở bệnh nhân bị mất muối-nước quan trọng (ăn kiêng theo chế độ không có muối hoặc điều trị kéo dài bằng thuốc lợi tiểu), ở bệnh nhân có huyết áp động mạch ban đầu thấp, trường hợp bị hẹp động mạch thận, suy tim sung huyết hoặc xơ gan cổ trướng phù báng.

Thuốc ức chế men chuyển có thể phong bế hệ thống này, nhất là trong lần sử dụng đầu tiên và trong hai tuần lễ đầu điều trị, có thể gây ra tụt huyết áp đột ngột và/hoặc, mặc dù rất hiếm và thời hạn thay đổi, tăng cr atinine huyết tương gây suy thận chức năng đôi khi cấp tính.

Trong những trường hợp nêu trên, cần bắt đầu điều trị với liều thấp và tăng từ từ.

• Người già: cần đánh giá chức năng thận và kali huyết trước khi bắt đầu điều trị (xem Liều lượng và Cách dùng). Liều ban đầu được điều chỉnh lại sau đó tùy theo đáp ứng về huyết áp, nhất là trong trường hợp mất muối-nước, nhằm tránh tụt huyết áp có thể xảy ra đột ngột.
• Trường hợp suy thận (thanh thải cr atinine dưới 30 ml/phút): chống chỉ định. Ở những bệnh nhân có độ thanh thải creatinine 30-80 ml/phút và ở những bệnh nhân bị bệnh cầu thận, nên theo dõi định kỳ kali và créatinine (xem Liều lượng và Cách dùng).
• Bệnh nhân bị xơ vữa động mạch: do nguy cơ bị hạ huyết áp có thể xảy ra trên tất cả bệnh nhân, cần phải đặc biệt thận trọng ở những bệnh nhân có bệnh tim thiếu máu cục bộ hoặc suy tuần hoàn não, bằng cách bắt đầu điều trị ở liều thấp.
• Bệnh nhân bị cao huyết áp do thận: nguyên tắc điều trị cao huyết áp do thận là vấn đề tái tưới máu thận (tái tạo mạch máu thận). Tuy nhiên, dùng captopril có thể có ích cho những bệnh nhân này trong thời gian chờ đợi phẫu thuật điều chỉnh hoặc trường hợp không thể phẫu thuật được. Khi điều trị phải dùng liều ban đầu thấp và theo dõi chức năng thận cũng như kali huyết, một vài bệnh nhân có thể bị suy thận chức năng, tuy nhiên sẽ hồi phục lại khi ngưng điều trị.

• Bệnh nhân suy tim nặng (giai đoạn IV) hoặc đái tháo đường lệ thuộc insuline (có khuynh hướng tăng kali huyết): khi điều trị phải được theo dõi chặt chẽ lâm sàng và liều ban đầu phải thấp.

• Bệnh nhân cao huyết áp với suy mạch vành: không ngưng thuốc chẹn bêta ; phối hợp thuốc ức chế men chuyển với thuốc chẹn bêta.
• Ghép thận hoặc thẩm phân máu :

Thiếu máu với giảm hàm lượng h moglobine đã được ghi nhận, và giảm nhiều nếu dùng liều ban đầu cao. Tác dụng này dường như không phụ thuộc vào liều lượng nhưng có liên quan đến cơ chế tác động của các thuốc ức chế men chuyển.

Việc giảm này ở mức độ trung bình, xảy ra trong thời hạn khoảng 1 đến 6 tháng, sau đó ở mức ổn định. Sẽ khỏi sau khi ngưng điều trị. Việc điều trị có thể được áp dụng nhưng cần phải kiểm tra máu thường xuyên.

• Can thiệp phẫu thuật: trường hợp có dùng thuốc gây vô cảm, và nhất là với thuốc gây vô cảm có tiềm năng làm hạ huyết áp thì khi sử dụng, thuốc ức chế men chuyển sẽ làm tụt huyết áp.

Nên ngưng điều trị một ngày trước nếu có thể khi phẫu thuật đối với những thuốc ức chế men chuyển có thời gian tác động ngắn như captopril.

Liên quan đến hydrochlorothiazide :

• Cân bằng nước và chất điện giải: Natri huyết :

Phải kiểm tra natri huyết trước khi bắt đầu điều trị và đều đặn sau đó. Tất cả thuốc lợi tiểu đều có thể gây hạ natri huyết với hậu quả đôi khi nặng. Việc giảm natri huyết lúc đầu có thể không có triệu chứng, do đó cần phải kiểm tra đều đặn nhất là ở những người dễ có nguy cơ như người già, suy dinh dưỡng nặng, xơ gan (xem Tác dụng không mong muốn và Quá liều).

Kali huyết :

Thuốc lợi tiểu nhóm thiazide có thể gây hạ kali huyết. Cần dự báo trước nguy cơ hạ kali huyết (< 3,5 mmol/l) nhất là ở những người dễ có nguy cơ như người già, suy dinh dưỡng hoặc được điều trị bằng nhiều loại thuốc, bệnh nhân xơ gan với phù và cổ trướng, bệnh nhân mắc bệnh mạch vành, bệnh nhân suy tim. Trong những trường hợp này, hạ kali huyết làm tăng độc tính trên tim của digitalis và có nguy cơ gây loạn nhịp.

Ở bệnh nhân có khoảng QT dài, nguồn gốc bẩm sinh hoặc do thuốc, hạ kali huyết dễ gây loạn nhịp, đặc biệt là gây xoắn đỉnh, nhất là khi bệnh nhân bị chậm nhịp tim.

Trong tất cả trường hợp, cần kiểm tra kali huyết thường hơn và lần kiểm tra đầu tiên phải được tiến hành trong tuần lễ điều trị đầu.

Calci huyết :

Thuốc lợi tiểu nhóm thiazide có thể làm giảm bài tiết calci qua nước tiểu và gây tăng nhẹ và tạm thời calci huyết. Nếu calci huyết tăng nhiều có thể có liên quan với cường tuyến cận giáp trước đó không được biết. Trong trường hợp này, ngưng điều trị trước khi thăm dò chức năng tuyến cận giáp.

• Đường huyết: tác dụng tăng đường huyết của thuốc lợi tiểu nhóm thiazide không đáng kể. Tuy nhiên, ở bệnh nhân tiểu đường, cần phải kiểm tra đường huyết thường xuyên.
• Acide urique huyết: việc thuốc lợi tiểu nhóm thiazide làm mất muối-nước sẽ làm giảm sự đào thải acide urique qua nước tiểu. Ở bệnh nhân có acide urique trong máu tăng cao, khuynh hướng bị goutte có thể sẽ tăng: điều chỉnh liều lượng theo nồng độ acide urique trong huyết tương.

• Chức năng thận: thuốc lợi tiểu thiazide chỉ có hiệu quả tốt khi chức năng thận còn bình thường hoặc chỉ hỏng nhẹ (chẳng hạn được suy luận từ cách tính thanh thải créatinine dựa theo créatinine huyết). Ở bệnh nhân lớn tuổi, giá trị créatinine huyết được đánh giá lại tùy theo tuổi tác, trọng lượng và giới tính của bệnh nhân, chẳng hạn theo công thức Cockroft* :

• Thanh thải créatinine =

(140 – tuổi) x trọng lượng / 0,814 x créatinine huyết (với tuổi được tính theo năm, trọng lượng theo kg, créatinine huyết theo mmol/l).

Công thức trên được áp dụng nam giới, còn đối với phụ nữ thì sẽ lấy kết quả trên nhân với 0,85. Giảm thể tích máu thứ phát do mất nước và natri gây bởi thuốc lợi tiểu trong thời gian điều trị đầu, sẽ làm giảm sự lọc ở cầu thận. Kết quả là làm tăng urea huyết và créatinine huyết. Việc suy chức năng thận này chỉ tạm thời và không gây ảnh hưởng gì đối với người có chức năng thận bình thường, nhưng có thể làm nặng thêm nếu trước đó chức năng thận đã bị suy.

• Cần lưu ý các vận động viên thể thao do thuốc có chứa hoạt chất có thể cho kết quả dương tính khi xét nghiệm sử dụng chất kích thích.

Liên quan đến captopril và hydrochlorothiazide :

• Suy thận chức năng: nếu xảy ra trong thời gian điều trị, nên tạm ngưng thuốc và dùng trở lại hoặc với liều thấp hoặc với thuốc chỉ chứa một trong hai THÀNH PHẦN.
• Hạ huyết áp và mất cân bằng nước và chất điện giải: nếu xảy ra trong thời gian điều trị, cần tăng cường theo dõi các chất điện phân trong huyết tương.

Nếu huyết áp tụt nhiều, cần truyền tĩnh mạch huyết thanh muối đẳng trương.

Hạ huyết áp tạm thời không cần phải ngưng điều trị. Sau khi ổn định lại thể tích máu và nâng huyết áp động mạch lên đến mức mong muốn, có thể tiếp tục điều trị với liều thấp hoặc chỉ dùng một trong hai THÀNH PHẦN.

• Kali huyết: phối hợp thuốc ức chế men chuyển và thuốc lợi tiểu không thể loại hẳn khả năng gây hạ kali huyết, nhất là ở bệnh nhân tiểu đường hoặc suy thận. Nên kiểm tra đều đặn kali huyết.

LÚC CÓ THAI

Chống chỉ định cho phụ nữ mang thai do trong THÀNH PHẦN có thuốc ức chế men chuyển. Liên quan đến captopril :

Các nghiên cứu trên thú vật cho thấy không có tác dụng gây quái thai, nhưng có độc tính trên phôi thai của nhiều loài.

Ở phụ nữ có thai được điều trị bằng thuốc ức chế men chuyển :

• chưa có nghiên cứu dịch tễ học rộng rãi ;
• một vài quan sát riêng rẽ ở phụ nữ có thai trong ba tháng đầu cho thấy rằng nói chung có thể bảo đảm về phương diện không gây quái thai ngoại trừ một vài trường hợp dị dạng vòm sọ có liên quan đến việc dùng lâu dài thuốc ức chế men chuyển trong thời gian mang
• dùng thuốc trong 3 tháng giữa và 3 tháng cuối, và nhất là nếu tiếp tục cho đến khi sinh, dễ có

nguy cơ gây tổn thương thận có thể gây giảm chức năng thận của bào thai với đôi khi bị thiểu ối, suy thận ở trẻ sơ sinh, với hạ huyết áp và tăng kali huyết, thậm chí vô niệu (có hồi phục hoặc không).

Từ đó kết luận rằng :

Nguy cơ gây dị dạng, nếu có, rất thấp. Không cần thiết phải phá thai khi tình cờ phát hiện có thai trong khi đang điều trị. Tuy nhiên cần siêu âm để kiểm tra vòm sọ.

Ngược lại, nếu phát hiện có thai khi đang điều trị bằng captopril, cần ngưng ngay thuốc này và trong suốt thai kỳ.

Liên quan đến hydrochlorothiazide :

Một cách tổng quát, nên tránh dùng thuốc lợi tiểu thiazide trong thời gian mang thai và tuyệt đối không kê toa khi có phù sinh lý trong thời gian mang thai. Các thuốc lợi tiểu có thể gây thiếu máu cục bộ ở bào thai với nguy cơ gây suy dinh dưỡng bào thai.

Tuy nhiên, các thuốc lợi tiểu cũng là một thuốc chủ yếu điều trị phù có nguồn gốc do tim, gan và thận xảy ra ở phụ nữ có thai.

LÚC NUÔI CON BÚ

Một mặt do thiếu số liệu có liên quan đến captopril, mặt khác do hydrochlorothiazide được bài tiết qua sữa mẹ, do đó không được cho con bú trong thời gian điều trị.

TƯƠNG TÁC THUỐC

Liên quan đến captopril: Không nên phối hợp :

– Thuốc lợi tiểu tăng kali huyết (spironolactone, triamtérène, một mình hoặc phối hợp…), kali (dạng muối): tăng kali huyết (có thể gây tử vong), nhất là ở bệnh nhân suy thận (phối hợp tác động làm tăng kali huyết). Không phối hợp thuốc lợi tiểu tăng kali huyết với thuốc ức chế men chuyển, trừ trường hợp bệnh nhân bị hạ kali huyết.

Một cách tổng quát hơn :

Tránh phối hợp thuốc ức chế men chuyển với những thuốc gây ức chế miễn dịch và/hoặc gây giảm bạch cầu (xem Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng).

Liên quan đến hydrochlorothiazide: Không nên phối hợp :

• Các thuốc không chống loạn nhịp gây xoắn đỉnh (astémizole, bépridil, érythromycine IV, halofandrine, pentamidine, sultopride, terfénadine, vincamine): xoắn đỉnh (hạ kali huyết, chậm nhịp tim hay khoảng QT dài là những yếu tố thuận lợi).

Sử dụng các chế phẩm không gây xoắn đỉnh trường hợp có hạ kali huyết. Thận trọng khi phối hợp :

• Các thuốc gây hạ kali huyết khác: amphot ricine B (đường tĩnh mạch), gluco và min ralocorticoide (đường toàn thân), tétracosactide, thuốc nhuận trường kích thích: tăng nguy cơ hạ kali huyết (hiệp đồng tác dụng).

Theo dõi kali huyết và điều chỉnh nếu cần ; đặc biệt lưu ý trường hợp điều trị bằng digitalis. Dùng thuốc nhuận trường không gây kích thích.

• Digitalis: hạ kali huyết thuận lợi cho digitalis gây độc tính.

Theo dõi kali huyết, điện tâm đồ và xem xét lại việc điều trị nếu cần.

• Thuốc chống loạn nhịp gây xoắn đỉnh: nhóm Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide), amiodarone, brétylium, sotalol: xoắn đỉnh (hạ kali huyết, chậm nhịp tim hay khoảng QT dài là những yếu tố thuận lợi).

Dự phòng hạ kali huyết và điều chỉnh nếu cần: theo dõi khoảng QT. Trường hợp bị xoắn đỉnh, không dùng thuốc chống loạn nhịp (gây điện tâm thu).

• Metformine: nhiễm acide lactique do metformine có thể gây suy thận chức năng có liên quan đến thuốc lợi tiểu và đặc biệt nhất là thuốc lợi tiểu vùng

Không dùng metformine khi créatinine huyết quá 15 mg/l (135 mmol/l) ở nam giới và 12 mg/l (110 mmol/l) ở phụ nữ.

• Thuốc cản quang có iode: trường hợp mất nước gây bởi thuốc lợi tiểu, nguy cơ suy thận cấp sẽ tăng, đặc biệt khi dùng liều cao thuốc cản quang có

Bù nước trước khi dùng thuốc cản quang có iode. Lưu ý khi phối hợp :

• Calcium (muối): có thể gây tăng calci huyết do giảm đào thải calci qua thận.
• Ciclosporine: có thể gây tăng cr atinine huyết mà không làm thay đổi nồng độ ciclosporine trong máu, ngay cả khi không có mất muối nước.

Liên quan đến captopril và hydrochlorothiazide: Không nên phối hợp :

• Lithium: tăng lithium huyết có thể đến ngưỡng gây độc (do giảm bài tiết lithium ở thận). Nếu bắt buộc phải dùng thuốc ức chế men chuyển và thuốc lợi tiểu hạ kali huyết, cần theo dõi sát lithium huyết và điều chỉnh liều.

Thận trọng khi phối hợp :

• Thuốc trị tiểu đường: insuline, sulfamide hạ đường huyết: dùng thuốc ức chế men chuyển có thể làm tăng tác dụng hạ đường huyết ở bệnh nhân tiểu đường được điều trị bằng insuline hoặc sulfamide hạ đường huyết. Tuy nhiên việc tụt đường huyết chỉ xảy ra trong những trường hợp ngoại lệ.
• Baclofène: tăng tác dụng hạ huyết áp.
• Thuốc kháng viêm không st roide (dùng đường toàn thân), salicylate liều cao: suy thận cấp ở bệnh nhân mất nước (giảm lọc ở cầu thận).

Bù nước cho bệnh nhân ; theo dõi chức năng thận khi bắt đầu điều trị. Lưu ý khi phối hợp :

• Thuốc chống trầm cảm nhóm imipramine (có cấu trúc 3 vòng), thuốc an thần kinh: tăng tác dụng hạ huyết áp và nguy cơ hạ huyết áp tư thế (hiệp đồng tác dụng).

• Corticoide, tétracosactide: giảm tác dụng hạ huyết áp (do corticoide gây giữ muối nước).

TÁC DỤNG KHÔNG MONG MUỐN

Về phương diện lâm sàng: Liên quan đến captopril :

• Nhức đầu, suy nhược, cảm giác chóng mặt, rối loạn tính khí và/hoặc rối loạn giấc ngủ, vọp bẻ.
• Hạ huyết áp theo tư thế hoặc không (xem Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng).
• Phát ban ngoài
• Đau bao tử, chán ăn, buồn nôn, đau bụng, thay đổi vị giác.
• Ho khan được ghi nhận khi sử dụng thuốc ức chế men chuyển. Ho có tính chất dai dẳng và sẽ khỏi khi ngưng điều trị. Nguyên nhân do thuốc phải được x t đến khi có những triệu chứng trên.
• Ngoại lệ: phù mạch (phù Quincke): xem Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng. Liên quan đến hydrochlorothiazide :
• Trường hợp suy gan, có thể xảy ra bệnh não do gan (xem Chống chỉ định, Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng).
• Có thể làm nặng hơn lupus ban đỏ cấp đã bị trước đó, viêm mạch gây hoại tử, ngoại lệ có thể gây hội chứng
• Buồn nôn, táo bón, chóng mặt, suy nhược, dị cảm, nhức đầu: các triệu chứng này hiếm gặp và thường sẽ khỏi khi giảm liều.
• Ngoại lệ: viêm tụy, rối loạn thị giác vào thời điều trị đầu. Về phương diện sinh học :

Liên quan đến captopril :

• Tăng vừa phải urê và créatinine huyết tương, hồi phục khi ngưng điều trị. Việc tăng này

thường gặp hơn ở bệnh nhân bị hẹp động mạch thận, cao huyết áp được điều trị bằng thuốc lợi tiểu, bệnh nhân suy thận. Trường hợp bị bệnh cầu thận, dùng thuốc ức chế men chuyển có thể gây protéine niệu.

• Tăng kali huyết, thường là thoáng qua.
• Thiếu máu (xem Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng) được ghi nhận khi dùng thuốc ức chế men chuyển trên những cơ địa đặc biệt (như gh p thận, lọc máu).

Liên quan đến hydrochlorothiazide :

• Hạ kali huyết, chủ yếu trong trường hợp mức độ bài niệu mạnh, và đặc biệt trầm trọng trong một vài nhóm có nguy cơ (xem Chú ý đề phòng và Thận trọng lúc dùng).
• Hạ natri huyết với giảm thể tích máu có nguồn gốc do mất nước và hạ huyết áp tư thế, thậm chí gây hội chứng lú lẫn. Nếu đồng thời có mất ion chlore có thể gây nhiễm kiềm chuyển hóa do bù trừ: mức độ và tỉ lệ xảy ra tác dụng này rất thấp.
• Tăng acide urique huyết và đường huyết trong thời gian điều trị: phải hướng dẫn kỹ cho người bị goutte hoặc tiểu đường về những lưu ý khi dùng các thuốc lợi tiểu loại này.

• Tăng lipide máu khi dùng liều
• Rất hiếm khi xảy ra các rối loạn máu: giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu, mất bạch cầu hạt, bất sản tủy, thiếu máu huyết giải.
• Ngoại lệ có thể gây tăng calci huyết.

LIỀU LƯỢNG và CÁCH DÙNG

Người có chức năng thận bình thường :

Liều thông thường là 1 viên/ngày, uống 1 lần vào buổi sáng. Suy thận :

• Thanh thải créatinine giữa 30 và 80 ml/phút: liều ban đầu thường là nửa viên/ngày, uống 1 lần vào buổi sáng.

Ở những bệnh nhân này, nên kiểm tra định kỳ kali và créatinine huyết, chẳng hạn mỗi 2 tháng trong giai đoạn đã ổn định điều trị ;

• Thanh thải cr atinine dưới 30 ml/phút hoặc créatinine huyết trên 250 mmol/l: chống chỉ định. Người già :

Nên khởi đầu điều trị bằng liều nửa viên/ngày, uống 1 lần vào buổi sáng. Nếu liều này không đạt hiệu quả, có thể tăng nhưng không được vượt quá 1 viên/ngày.

QUÁ LIỀU

Liên quan đến captopril :

Thường xảy ra nhất khi bị quá liều là tụt huyết áp.

Khi huyết áp tụt nhiều, cần đặt bệnh nhân ở tư thế nằm, đầu ở thấp, và truyền tĩnh mạch dung dịch đẳng trương NaCl hay bằng bất cứ phương tiện nào khác để làm tăng thể tích máu lưu chuyển.

Captopril có thể thẩm tách được. Liên quan đến hydrochlorothiazide :

Các dấu hiệu quá liều cấp tính thường là mất cân bằng nước và chất điện giải (hạ natri huyết, hạ kali huyết). Trên lâm sàng, có thể gây nôn, mửa, hạ huyết áp, vọp bẻ, chóng mặt, ngủ gà, tình trạng lú lẫn, đa niệu hoặc thiểu niệu cho đến vô niệu (do giảm thể tích máu).

Các biện pháp cấp cứu ban đầu là tiến hành rửa dạ dày để loại thuốc đã nuốt vào và/hoặc cho dùng than hoạt tính và cân bằng nước và chất điện giải cho đến khi trở lại bình thường, các biện pháp này phải được thực hiện ở bệnh viện chuyên khoa. Việc điều chỉnh hạ natri huyết phải được thực hiện từ từ.