Phác đồ cứu cánh trong điều trị HIV

Thuật ngữ “phác đồ cứu cánh” thực ra không được định nghĩa rõ ràng. Nó được dùng cho một số tình huống. Một số tác giả nói đến “cứu cánh” khi mọi nhóm thuốc đã thất bại, trong khi một số khác nói “cứu cánh” khi từ phác đồ bậc 2 trở đi. Chưa có định nghĩa nào được thống nhất. Ở đây chúng tôi định nghĩa “cứu cánh” là liệu pháp khi đã có ít nhất 1 phác đồ chứa PI thất bại. Ngày nay, nhiều bác sỹ nói đến “cứu cánh” khi có kháng thuốc với ít nhất 2 hoặc 3 nhóm thuốc. Virus với nhiều đột biến kháng thuốc được gọi là MDR (“đa kháng”).

Trong những năm vừa qua, đã có những tiến bộ đáng kể cho các bệnh nhân đó. T-20, tipranavir, darunavir, maraviroc, raltegravir and etravirine vẫn còn hiệu quả trong những trường hợp nhiều đột biến kháng thuốc (xem “HAART 2007/2008”). Chúng khiến ta tự tin hơn về tương lai. Ngoài ra, chúng còn thay đổi mục tiêu của điều trị. Ngày nay, kể cả với nghiên cứu bệnh nhân có tiền sử điều trị phức tạp, vẫn phải cố gắng ức chế virus xuống dưới ngưỡng phát hiện (Youle 2006).

Tuy nhiên, vẫn còn rất nhiều vấn đề. Các nghiên cứu về phác đồ cứu cánh ngày càng khó thực hiện do có ít bệnh nhân đa kháng (Lohse 2005). Rất hiếm có các quần thể bệnh nhân         đồng nhất do mỗi bệnh nhân đều có tiền sử điều trị riêng, có đặc điểm kháng thuốc riêng và do đó sẽ có nhiều điều kiện bắt buộc đối với phác đồ cứu cánh. Ở những trung tâm HIV lớn, thường có trên 50 loại phối hợp phác đồ được dùng. Điều này làm việc thử nghiệm các thuốc cứu cánh mới trong các thử nghiệm pha II/III trở nên khó khăn. Cũng khó để tạo được thiết  kế nghiên cứu đúng: do sử dụng chỉ một thuốc thực nghiệm trong một phác đồ thất bại là một câu hỏi về y đức, nên luôn phải tối ưu hóa ART (=OBT, phác đồ nền tối ưu). Nếu phác đồ  nền quá tốt, sẽ không thấy được hiệu quả của thuốc mới, do quá nhiều bệnh nhân đạt ức chế virus mà chỉ cần phác đồ nền (OBT). Nếu phác đồ nền quá kém, hiệu quả của thuốc mới chỉ nhất thời hoặc rất yếu.

Đại cương

Đầu tiên không nên quên rằng bệnh nhân có virus đa kháng, vốn có tiền sử điều trị kéo dài và luôn tự coi tình trạng của mình đang chênh vênh, rất cần động viên. Không được lấy đi hy vọng của họ. Mặc dù một số nghiên cứu cho thấy bệnh nhân có virus đa kháng tiên lượng nặng hơn so với bệnh nhân không kháng thuốc (Hogg 2005, Zaccarelli 2005), các dữ kiện đó không phải là không có sơ hở. Trong nghiên cứu GART, nguy cơ tiến triển nặng của bệnh nhân có hơn 6 đột biến kháng thuốc không hề tăng hơn so với bệnh nhân có ít hơn 2 đột biến (Lucas 2004). Nếu CD4 còn tốt thì cho dù có virus đa kháng, nguy cơ tiến triển thành AIDS cũng khá nhỏ (Ledergerber 2004). Virus đa kháng có khả năng nhân bản kém hơn và có lẽ  độc lực cũng kém hơn (Prado 2005). Hơn nữa, khoa học luôn tiến bộ. Các nhóm thuốc mới sẽ xuất hiện. Do đó với virus đa kháng, đơn giản là phải kiên nhẫn!

Cho tới nay, đối với nhiều bệnh nhân chúng ta phải chấp nhận từ bỏ mục tiêu ức chế virus xuống dưới ngưỡng phát hiện – đặc biệt nếu tuân thủ tốt, đáp ứng với phác đồ tăng cường đôi khi cũng chỉ là nhiều tác dụng phụ hơn. Nhiều lúc phải tạm nghỉ và chờ các thuốc mới. Nếu được, các bệnh nhân đó nên điều trị tại các trung tâm lớn, dễ có các thuốc mới, và nhiều kinh nghiệm với phác đồ cứu cánh. Không nên dùng thêm chỉ 1 thuốc mới – cần phối hợp càng nhiều thuốc còn tác dụng càng tốt.

Thường phải mất hàng năm mới có thể tiến triển từ thất bại về virus đến thất bại về miễn dịch và thất bại về lâm sàng (xem thêm “Nguyên tắc điều trị”).

Cần lưu ý rằng các bệnh nhân đa kháng phải được theo dõi và khám cẩn thận, thường xuyên (hàng tháng) – một việc đôi khi bị quên lãng khi mải thảo luận về kết quả xét nghiệm máu và kháng thuốc. Không được bỏ qua các triệu chứng như sụt cân, các triệu chứng B, nấm họng, bạch sản lông (OHL) và các suy giảm về nhận thức…

Dưới đây xin thảo luận một số chiến lược điều trị cứu cánh có hứa hẹn (dùng đơn độc hoặc phối hợp):

• Cứu cánh bằng lopinavir/r, tipranavir/r, darunavir/r và T-20

• Phác đồ PI kép

• Mega-HAART, có hoặc không ngắt đoạn điều trị

• NNRTI “tăng nhạy cảm”

• Tái sử dụng thuốc cũ

• Chờ đợi và thậm chí là giản lược ART

• Các thuốc đang thực nghiệm

Cứu cánh bằng lopinavir/r, tipranavir/r, darunavir/r và T-20

Các boosted PI lopinavir/r (Kaletra™), tipranavir (Aptivus™) và darunavir (Prezista™) đã cải thiện đáng kể phác đồ cứu cánh. Hàng rào kháng thuốc của các thuốc đó rất cao do đó tỷ lệ đáp ứng khá tốt cho dù có nhiều đột biến kháng thuốc PI. Mặc dù rối loạn mỡ máu vẫn là một vấn đề, 3 thuốc đó vẫn có giá trị trong phác đồ cứu cánh và nên được dùng sau khi thất bại với PI thứ nhất.

Lopinavir/r: vào năm 2001 đã là thuốc cứu cánh quan trọng đầu tiên. Cần ít nhất 5-7 đột  biến PI mới có thể làm LPV/r thất bại (Kempf 2001, Masquelier 2002). Ở 70 bệnh nhân thất bại phác đồ có PI, VL giảm 1,4 log chỉ sau 2 tuần thay thế PI đó bằng LPV/r (Benson 2002). Tuy nhiên, 2 nghiên cứu ngẫu nhiên lớn cho thấy hiệu quả của LVP/r lên virus kháng PI cũng chỉ khá hơn chút ít so với các boosted PI như atazanavir/r và fosamprenavir/r – sự khác biệt về virus học chỉ khác nhau giữa các bệnh nhân có nhiều đột biến kháng PI (Elston 2004, Johnson 2006).

Bảng 9.1: Một ví dụ về thành công của phác đồ cứu cánh có LPV/r
Ngày	(HA)ART	CD4+ T-cells	VL
Mar 1993	AZT (sau đó + ddC)	320	N/A
May 1996	AZT+3TC+SQV	97	N/A
Feb 1997	d4T+3TC+IDV	198	126,500
Aug 1997	d4T+3TC+NFV	165	39,500
Mar 1998	d4T+ddI+SQV/RTV+HU	262	166,000
Sep 1998		238	44,000
Jul 2000	AZT+3TC+NVP+LPV/r	210	186,000
Oct 2000		385	< 50
Oct 2004		569	< 50

Lưu ý đáp ứng không tốt với phác đồ mới sau khi PI đầu tiên thất bại; ức chế virus không hoàn toàn trong hơn 2 năm mà CD4 vẫn ổn định; và một đáp ứng bền vững với LPV/r – sau hơn 4 năm điều trị PI không tối ưu! Tăng nhạy cảm NNRTI cũng có thể gặp ở ca này (xem dưới). Khi chuyển sang LPV/r, bệnh nhân có kháng thuốc kiểu gen lẫn kiểu hình với nhiều nuke và PI.

Tipranavir/r: Trong các nghiên cứu RESIST, 1,483 bệnh nhân có tiền sử điều trị phức tạp   đã được uống OBT (phác đồ nền tối ưu) với hoặc tipranavir/r hoặc một boosted PI so sánh (Hicks 2006). Các bệnh nhân có VL ít nhất 1000 bản sao/ml và ít nhất 1 đột biến PI chính. Sau 48 tuần, nhánh TPV/r có đáp ứng về virus và miễn dịch vượt trội so với các nhánh PI so sánh. Tuy nhiên, sự khác biệt xảy ra cũng bởi một số bệnh nhân đã từng uống LPV/r. Đối với các bệnh nhân chưa từng uống LPV/r, không thấy có sự khác biệt giữa TPV/r và LPV/r. Nói cách khác, nếu LPV/r vẫn hiệu quả thì TPV/r không tốt hơn là bao, nhưng nếu đã dùng LPV/r thì TPV/r vẫn tốt.

Darunavir/r: 2 nghiên cứu pha IIb POWER-1 (Europe) và -2 (USA) đã dẫn tới cấp phép cho thuốc ở Mỹ. Có gần 600 bệnh nhân đã từng điều trị nhiều thuốc được nghiên cứu. Ở nhóm bệnh nhân điều trị 600/100 mg darunavir/r bid, 46% vẫn đạt VL dưới 50 bản sao/ml sau 48 tuần   – tốt hơn hẳn so với nhóm chứng PI (10%) và đây là một kết quả chưa từng gặp ở

nhóm bệnh nhân còn rất ít lựa chọn thuốc. Đã có 11 đột biến được mô tả, và nếu có trên 3 đột biến, hiệu quả của thuốc sẽ giảm đáng kể  (De Meyer 2006).

Với 3 PI đó, điều rõ ràng là thành công của phác đồ sẽ lớn hơn khi số thuốc có hiệu lực được dùng nhiều hơn. Trong nghiên cứu RESIST và POWER, tỷ lệ bệnh nhân đạt VL dưới ngưỡng phát hiện đã tăng lên khi T-20 được dùng phối hợp với tipranavir hoặc darunavir (Lazzarin 2006, Hicks 2006). Do đó, nếu định dùng tipranavir hoặc darunavir thì nên thêm T-20.

Phác đồ cứu cánh PI kép

Không chỉ LPV mà các PI khác cũng được tăng cường bằng liều thấp ritonavir. Sự xuất hiện của các thuốc mới khiến chiến lược PI kép đã mất một phần chỗ đứng. Tuy vậy, chiến lược này vẫn quan trọng trong những trường hợp etravirin, maraviroc or raltegravir chưa được phổ biến rộng rãi.

Lopinavir/r + saquinavir/r: dữ kiện in vitro cho thấy có tác dụng hợp đồng giữa các thuốc này (Molla 2002). Có vẻ không thấy tương tác bất lợi giữa SQV và lopinavir/r (Ribera 2004). Trong nghiên cứu LopSaq (Staszewski 2004), do nhiều lý do (kháng thuốc, độc tính), 128 bệnh nhân có tiền sử điều trị nhiều thuốc đã được dùng phác đồ không nuke gồm lopinavir/r (400/100 mg bid) + saquinavir (1,000 mg bid). Sau 48 tuần, 61% đạt VL dưới 40 bản sao/ml. Tuy nhiên đáp ứng của những bệnh nhân có nhiều đột biến PI và CD4 thấp đều tồi (Staszewski 2006).

Atazanavir/r + saquinavir/r: khi phối hợp 300 mg atazanavir, 100 mg ritonavir và 1,600 mg saquinavir, không chỉ nồng độ tối thiểu mà nồng độ nội bào của SQV được tăng đáng kể (Boffito 2004, Ford 2006). Trong nghiên cứu ATSAQ (Rottmann 2004), 40 bệnh nhân đã  từng điều trị nhiều thuốc đã được dùng một phác đồ không nuke gồm 300 mg atazanavir, 100 mg ritonavir và 2 x 1,000 mg saquinavir. Sau 32 tuần, 85% bệnh nhân đạt VL dưới 400 bản sao/ml.

Ba nghiên cứu khác đang được tiến hành. Mặc dù nồng độ SQV được tăng lên nhờ ATV, vẫn phải có ritonavir. Phối hợp không tăng cường cũng khá yếu (Haas 2003, Johnson 2005).

Saquinavir/r + fosamprenavir: là một trong những phối hợp PI đầu tiên (Eron 2001) và vẫn có ích do đặc điểm kháng thuốc của 2 thuốc trùng nhau 1 phần. Fosamprenavir làm giảm chút ít nồng độ saquinavir nhưng có thể được bù bằng tăng liều ritonavirlên 200 mg bid (Boffito 2004).

Lopinavir/r + indinavir: có tác dụng hợp đồng in vitro. Phối hợp này đã được thử nghiệm với nhiều liều indinavir (Staszewski 2003, Isaac 2004). Do tính dung nạp và do có nhiều phác đồ cứu cánh khác, indinavir ngày càng ít được dùng. Tuy nhiên dữ kiện không hoàn toàn rõ ràng và số ca ít. Có lẽ cần tăng thêm liều ritonavir và nên áp dụng TDM (theo dõi nồng độ thuốc vì mục đích điều trị). Indinavir và lopinavir không cần chỉnh liều.

Các phối hợp 2 PI khác: Các nghiên cứu thử nghiệm cho thấy có tương tác có lợi giữa atazanavir và fosamprenavir (Khanlou 2006, Zilly 2005). Điều này cũng áp dụng với lopinavir + atazanavir (Langmann 2005), phối hợp này đang được nghiên cứu LORAN đánh giá.

Một số phối hợp PI kép khác không tốt: phối hợp ATV và IDV cần tránh do cả 2 thuốc đều gây tăng bilirubin máu. Phối hợp LPV/r và NFV sẽ gây ỉa chảy nặng, và nồng độ LPV còn bị giảm (Klein 2003). Phối hợp indinavir and nelfinavir cũng tương đối yếu (Riddler 2003).

Tipranavir cũng có tương tác không thuận lợi với các PI khác. Nồng độ của lopinavir, saquinavir và amprenavir đều giảm rõ rệt (Walmsley 2004). Thậm chí phối hợp lopinavir/r + fosamprenavir, cho dù có đặc điểm kháng thuốc rất hứa hẹn, cũng có dữ liệu dược động học không thuận lợi, có thể nồng độ cả hai thuốc đều bị giảm do những tương tác phức tạp (Mauss 2002, Kashuba 2005). Tăng liều ritonavir cũng không đem lại thay đổi gì (Mauss 2004, Taburet 2004).

Phối hợp PI kép không phải dành cho điều trị thường quy. Phối hợp 2 PI chỉ nên dùng cho những bệnh nhân có tác dụng phụ của NRTI (độc tính ty thể) và cần được theo dõi bởi các bác sỹ có kinh nghiệm với khả năng tiếp cận TDM (theo dõi nồng độ thuốc vì mục đích điều trị) để có thể chỉnh liều nếu cần.

Bảng 9.2: Các phối hợp 2 PI có đủ dữ kiện ủng hộ
Phối hợp	Liều hàng ngày/bình luận	Nguồn
Thuận lợi hơn
Lopinavir/r + saquinavir	800/200/2,000	Staszewski 2006
Atazanavir/r + saquinavir	300/200/2,000	Boffito 2004 + 2006
Lopinavir/r + atazanavir	800/200/300	Langmann 2005
Saquinavir/r + fosamprenavir	2,000/200/1,400 bid	Boffito 2004
Lopinavir/r + indinavir	800/200/1,600 bid	Staszewski 2003
Kém thuận lợi hơn
Lopinavir/r + fosamprenavir	Dược động học kém	Kashuba 2005
Atazanavir + saquinavir	Hiệu lực kém	Johnson 2005
Tipranavir + LPV/APV/SQV	Dược động học kém	Walmsley 2004
Lopinavir/r + nelfinavir	Dược động học kém, ỉa chảy	Klein 2003
Atazanavir + indinavir	Tăng bilirubin
Indinavir + nelfinavir	Hiệu lực kém	Riddler 2002

Mega-HAART có hoặc không kèm theo ngắt đoạn điều trị

Các phối hợp tăng cường với hơn 5 thuốc – được gọi là “mega”- hoặc “giga”-HAART – có thể rất hiệu quả. Tuy nhiên, chỉ những bệnh nhân có động lực điều trị và được thông tin kỹ mới nên dùng phác đồ mega-HAART. Cần nhớ rằng tương tác thuốc là rất khó dự đoán ở những phác đồ như vậy. Mega-HAART có lẽ sẽ kém quan trọng hơn khi có các thuốc và nhóm thuốc mới.

Như vậy, liệu ngắt đoạn điều trị có đem lại lợi ích gì không? Trong nghiên cứu GIGHAART, 68 bệnh nhân có tiền sử điều trị phức tạp được chia ngẫu nhiên thành nhóm có ngắt đoạn điều trị 8 tuần hoặc không (Katlama 2004),. Tất cả 68 bệnh nhân đều được chuyển sang phác đồ 7- 8 thuốc: 3-4 NRTI, hydroxyurea, 1 NNRTI và 3 PIs. Ở nhóm có ngắt đoạn điều trị, hiệu quả sau 24 tuần có tốt hơn rõ rệt, và VL giảm 1.08 log so với 0.29 log. Số CD4 tăng cũng nhiều hơn. Các hiệu quả này vẫn tồn tại sau tuần 48 mặc dù không ấn tượng bằng.

Tuy nhiên kết quả của nghiên cứu GIGHAART vẫn còn nhiều câu hỏi chưa giải đáp và ngày nay càng có nhiều nghiên cứu cho thấy ngắt đoạn điều trị lại đem lại những hậu quả không có lợi . Trong nghiên cứu CPRC064, bệnh nhân được ngắt đoạn điều trị trong 4 tháng trước khi dùng phác đồ cứu cánh, và không thấy có sự khác biệt giữa bệnh nhân có ngắt đoạn điều trị  và bệnh nhân không ngắt đoạn điều trị (Lawrence 2003). Điều đáng nói là bệnh nhân ngắt đoạn điều trị không chỉ có CD4 tồi hơn mà còn có nhiều biểu hiện lâm sàng nặng hơn.

Các nghiên cứu ngẫu nhiên khác đã không thấy có bất cứ lợi ích nào về virus học của chiến lược ngắt đoạn điều trị trước khi bắt đầu phác đồ cứu cánh (Haubrich 2003, Ruiz 2003,

Beatty 2006, Benson 2006), do đó chiến lược này chưa thể được khuyến cáo trong thời điểm hiện tại (xem “Ngắt đoạn điều trị”).

Tăng nhạy cảm với NNRTI (hypersensitivity)

Các bệnh nhân đã dùng nhiều thuốc nhưng chưa từng dùng NNRTI thường đáp ứng rất tốt   với các phác đồ cứu cánh chứa NNRTI. Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên nhỏ tiến hành ở 56 bệnh nhân, tỷ lệ bệnh nhân có VL dưới 200 bản sao/ml sau 36 tuần đã tăng từ 22% lên 52% nếu NVP được dùng thêm vào phác đồ chứa 2 NRTI mới và nelfinavir (Jensen-Fangel 2001). Trong nghiên cứu ACTG 359, thêm delavirdine vào một phác đồ có PI mới làm tăng tỷ lệ đáp ứng virus từ 18% lên 40% (Gulick 2002). Hiện tượng “tăng nhạy cảm với NNRTI” có thể là căn nguyên của hiện tượng này. Các chủng virus được coi là tăng nhạy cảm nếu IC50 (50% nồng độ ức chế tối thiểu) của thuốc thấp hơn so với chủng hoang dại. Tăng nhạy cảm với NNRTI được mô tả lần đầu vào tháng 1/2000 (Whitcomb 2000) và bản chất sinh hóa của hiện tượng này vẫn còn đang được tranh cãi (Delgrado 2005), nó rất ít xảy ra với các NRTI nhưng rất thường gặp với các NNRTI, đặc biệt đối với các virus đã có đột biến kháng NRTI.

Một số nghiên cứu tiến cứu đã mô tả hiện tượng này kỹ hơn (Albrecht 2001, Haubrich 2002, Katzenstein 2002, Mellors 2002). Khi phân tích trên 17000 mẫu máu, tỷ lệ tăng nhạy cảm ở bệnh nhân chưa từng điều trị NRTI đối với efavirenz và nevirapine là 9% và 11%, nhưng ở bệnh nhân đã từng điều trị NRTI, tỷ lệ đó là 26% và 21% (Whitcomb 2002). Các đột biến ở các codon 215, 208 và 118 là có liên quan tới hiện tượng tăng nhạy cảm NNRTI (Shulman 2004).

Cũng có một số bằng chứng cho thấy bệnh nhân tăng nhạy cảm NNRTI có đáp ứng điều trị tốt hơn. Trong số 177 bệnh nhân đã từng điều trị nhiều thuốc (nhưng chưa bao giờ điều trị NNRTI), 29% có giảm IC50 với một hoặc vài NNRTI (Haubrich 2002). Trong số 109 bệnh nhân uống phác đồ chứa NNRTI, VL của những bệnh nhân có tăng nhạy cảm giảm thấp hơn rõ rệt sau 12 tháng và CD4 tăng cũng tốt hơn.

Khả năng nhân bản không quan trọng ở đây (Schulman 2006). Cho dù cơ chế phân tử của hiện tượng này còn chưa rõ, hiệu quả vẫn rõ: bệnh nhân có đột biến NRTI và không kháng với NNRTI cần được điều trị NNRTI trong phác đồ mới nếu được.

Tái sử dụng các thuốc cũ

Đôi khi có thể dùng lại các thuốc đã được dùng trong quá khứ, ví dụ như trong nghiên cứu Jaguar (Molina 2003). 168 bệnh nhân có VL trên 1000 bản sao/ml và trung bình 4 đột biến NRTI đang điều trị HAART ổn định được thêm ddI hoặc giả dược. VL giảm đi 0.6 log sau 4 tuần. 68% số bệnh nhân đã từng uống ddI trong quá khứ và ở những bệnh nhân đó, VL vẫn giảm tới 0.48 log.

Các phác đồ cứu cánh không chỉ cần càng nhiều thuốc mới càng tốt, mà cũng cần chứa những thuốc khiến virus giữ được những đột biến có khả năng ức chế virus nhân bản. Do đó, hoàn toàn có lý do để duy trì M184V bằng cách tiếp tục 3TC hoặc FTC (xem dưới và chương kháng thuốc).

“Đợi và theo dõi” hoặc thậm chí giản lược ART

Đôi khi ngay cả phác đồ cứu cánh mạnh nhất cũng không có hiệu quả. VL không thể bị ức chế xuống dưới ngưỡng phát hiện cho dù đã dùng cả T-20 và darunavir cũng như các thuốc khác. Với những bệnh nhân đó nên làm gì? Câu trả lời là: cứ tiếp tục chừng nào bệnh nhân còn dung nạp được phác đồ! Các virus đa kháng thường kém độc hơn chủng hoang dại, ít  nhất là trong một thời gian nhất định. Một thuốc như 3TC vẫn còn tác động có lợi lên VL cho dù có đột biến M184V. Trong một nghiên cứu nhỏ, 6 bệnh nhân mang virus đa kháng khi ngừng 3TC thì VL tăng 0.6 log (Campbell 2005).

Do vậy, không nên ngừng hoàn toàn HAART ở những bệnh nhân suy giảm miễn dịch nặng có nguy cơ mắc nhiễm trùng cơ hội. Trên thực thế, cần làm mọi thứ có thể để ít nhất là kiểm   soát virus phần nào. “Chờ đợi” với phác đồ kém tối ưu vẫn là một chiến lược có giá trị cho   tới khi có thuốc mới. Trong những trường hợp đó, HAART không tối ưu còn hơn là không điều trị gì, và ức chế một phần virus vẫn tốt hơn là không. Bệnh nhân vẫn hưởng lợi cho dù VL chỉ giảm một chút (Deeks 2000). Trong một nghiên cứu ngẫu nhiên, các bệnh nhân có   VL trên 2500 bản sao/ml được ngừng hoàn toàn HAART hoặc vẫn tiếp tục phác đồ hiện dùng trong 12 tuần. Kết quả cho thấy CD4 vẫn tốt hơn ở nhóm tiếp tục điều trị – CD4 chỉ giảm 15  tế bào ở nhóm này so với 128 tế bào ở nhóm ngừng điều trị (Deeks 2001). Trong một nghiên cứu thuần tập lớn, CD4 không giảm chừng nào VL vẫn dưới 10000 bản sao/ml hoặc ít nhất là 1.5 log dưới điểm nền của từng bệnh nhân (Lederberger 2004).

Một câu hỏi quan trọng là cần tiếp tục phác đồ manh đến mức nào trong thời gian chờ đợi. Một số thuốc hiển nhiên có thể ngừng. Các NNRTI như NVP hay EFV có thể ngừng nếu đã có đột biến kháng thuốc, do khả năng nhân bản không chịu tác động của các đột biến NNRTI (Piketty 2004) và ngừng NNRTI có thể tránh được thêm các đột biến NNRTI mới; các đột biến này có khả năng làm giảm hiệu quả của các NNRTI thế hệ hai như etravirine.

Sau khi có kết quả của một số nghiên cứu thử nghiệm, điều này cũng đúng khi loại bỏ các PI do đột biến. 18 bệnh nhân với VL vẫn cao cho dù đã điều trị hơn 6 tháng bằng HAART (tuân thủ tốt, hiệu lực thuốc tốt) đã được loại bỏ PI khỏi phác đồ trong khi vẫn tiếp tục các NRTI (Deeks 2005). Trong vòng 2 tuần đầu, không bệnh nhân nào có VL tăng quá 0,5 log, và thậm chí sau 16 tuần, không thấy VL tăng thêm ở đa số bệnh nhân (chỉ 5/18 bệnh nhân có VL tăng giữa 0,5 và 1 log; ở các bệnh nhân khác VL không tăng thêm, thậm chí còn giảm). Một số bệnh nhân có giảm CD4 nhưng cũng không nhiều. Lặp lại xét nghiệm kháng thuốc cho thấy đột biến PI tồn tại ở mọi bệnh nhân trong 12 tuần đầu cho dù không uống PI. Một nghiên cứu hồi cứu khác trên trẻ nhiễm HIV cũng ngừng PI nhưng tiếp tục NRTI và thấy rằng VL chỉ tăng trong sau thời gian dài (LeGrand 2005).

Kết quả của một bệnh nhân đạt thành công với cách làm này được mô tả trong bảng 9.3. Xét nghiệm kháng thuốc cho thấy không có sự thay đổi ở virus đa kháng. Cách “chờ đợi và theo dõi” với phác đồ nuke đơn giản trở nên khả thi ở một số bệnh nhân trong một khoảng thời gian nhất định. Lý do của hiện tượng này vẫn chưa được hiểu hết. Nếu chỉ dùng PI thì sẽ không có hiện tượng này – trong 5/5 bệnh nhân mà chỉ ngừng NRTI (giữ lại PI), VL tăng nhanh chóng (Deeks 2005).

Bảng 9.3: Ví dụ về “theo dõi và chờ đợi” đã thành công trong hơn 3 năm
Ngày	(HA)ART	CD4+ T	VL
Cho tới 1997	AZT, AZT+ddC, AZT+ddI	40 (nadir)	107.000
Mar 97	AZT+3TC+SQV-HGC	84	259.000
Oct 97	d4T+3TC+SQV+NFV	211	67.000
Jun 98	d4T+3TC+NVP+IDV/r	406	1.200
Jan 00	AZT+3TC+ABC+NVP+IDV/r	370	1.030
Mar 02	AZT+3TC+ABC+TDF+NVP+IDV/r	429	3.350
Sep 02	d4T+ddI+3TC+NVP+LPV/r	283	5.000
Nov 02*		348	7.600
Jan 03		315	16.400
Feb 03	AZT+3TC+ABC	379	6.640
May 03		241	2.400
Dec 04	AZT+3TC+ABC+TDF**	298	4.200
Jan 06		323	5.800

* xét nghiệm kháng thuốc cho thấy có 20 đột biến, kháng lại mọi thuốc được thử nghiệm. Bệnh nhân tuân thủ tốt và nồng độ huyết tương của thuốc luôn đủ.

** Thêm TDF do bệnh nhân có viêm gan mạn tính.

Một nghiên cứu ở Italia lại áp dụng một cách khác (Castagna 2004). Nghiên cứu này thu nạp 50 bệnh nhân với VL ít nhất 1000 bản sao/ml đang điều trị phác đồ chứa 3TC, có đột biến M184V và CD4 ít nhất 500 tế bào/µl. Các bệnh nhân được chia ngẫu nhiên thành 2 nhóm: ngừng toàn bộ các thuốc hoặc tiếp tục 3TC. Lý do: đột biến M184V giảm khả năng nhân bản của HIV. Kết quả là bệnh nhân tiếp tục 3TC có lượng tăng VL thấp hơn (0.6 so với 1.2 logs) và lượng CD4 giảm đi ít hơn (73 so với 153/µl) sau 24 tuần. Đột biến M184V vẫn tồn tại ở mọi bệnh nhân tiếp tục 3TC và không có thêm đột biến mới. Ngược lại, các bệnh nhân ngừng hết thuốc đều có virus chuyển ngược lại chủng hoang dại. Hiệu quả của 3TC còn được duy trì tới 144 tuần (Castagna 2007).

Do số lượng bệnh nhân trong các nghiên cứu cho tới nay còn ít nên vẫn còn nhiều câu hỏi được đặt ra. Câu hỏi chính là chiến lược đó áp dụng cho những bệnh nhân nào và có thể

thành công trong bao lâu. Nên theo dõi CD4 thường xuyên hơn. Nếu chiến lược này được các nghiên cứu lớn hơn khẳng định thì đây sẽ là một chiến lược rất hấp dẫn. Ngoài việc dung nạp tốt hơn và liều dùng đơn giản hơn, chỉ sử dụng các nuke có thêm lợi điểm là không gây áp  lực chọn lọc tạo thêm các đột biến PI hay NNRTI, và do đó các thuốc mới sẽ không bị ảnh hưởng.

Các thuốc “cứu cánh” mới

Các thuốc ức chế integrase cũng như đối vận CCR5, ức chế gắn hoặc ức chế trưởng thành là các nhóm thuốc mới đã được chứng minh là có tác dụng làm giảm VL ở bệnh nhân HIV.

Ngoài ra các NRTI mới và NNRTI thế hệ 2 như SPD-754, etravirine hay rilpivirine cũng đã được phát triển khá sâu (xem “HAART 2007/2008”). Trong năm 2007, ba chương trình tiếp cận mở rộng đã được triển khai với etravirine (một NNRTI thế hệ hai), raltegravir (một thuốc ức chế integrase) và maraviroc (thuốc đối kháng R5). Các thuốc khác đang được thử nghiệm pha III.

Các bệnh nhân có virus đa kháng nên được tham gia các nghiên cứu đó. Tuy nhiên, vấn đề là bệnh nhân chỉ được tham gia hoặc nghiên cứu, hoặc chương trình tiếp cận mở rộng. Ngoại lệ là khi có phối hợp giữa các hãng thuốc, do các hãng chỉ thử nghiệm thuốc mới với các thuốc đã cấp phép. Lý tưởng nhất là có ít nhất hai thuốc mới còn tác dụng trong phác đồ cứu cánh.

Hướng dẫn thực hành điều trị virus đa kháng 1.         Câu hỏi đầu tiên: bệnh nhân đã dùng những phác đồ gì, mức độ thành công bao nhiêu và trong bao lâu? 2.         chọn càng nhiều thuốc còn hiệu lực càng tốt! 3.         Đừng đợi quá lâu để chuyển phác đồ để tránh tạo cho virus khả nặng hình thành đột biến mới – VL càng cao lúc chuyển phác đồ, khả năng thành công càng thấp. 4.         Dùng lopinavir/r, tipranavir/r hoặc darunavir/r! Cân nhắc dùng thêm T-20. 5.         Bệnh nhân đã bao giờ uống NNRTI? Nếu chưa, đây là thời gian hợp lý! Nếu đã uống và có đột biến kháng NNRTI: ngừng ngay NNRTI! 6.         Đừng đòi hỏi quá nhiều ở bệnh nhân! Không phải ai cũng dùng được mega-HAART. 7.         Không bao giờ dùng ngay lập tức một thuốc mới – nếu tình trạng bệnh nhân và CD4 cho phép, chờ thêm một thuốc mới nữa 8.         Cố gắng đưa bệnh nhân vào các chương trình tiếp cận mở rộng (maraviroc, etravirine, raltegravir) hoặc đưa bệnh nhân đến các trung tâm lớn 9.         Động viên bệnh nhân! Các phác đồ mới sẽ chóng xuất hiện. Có thể áp dụng “theo dõi và chờ đợi”. 10.     Không để virus quay ngược lại chủng hoang dại – thậm chí một phác đồ “thất bại” cũng nên được dùng tiếp nếu chưa có các lựa chọn khác.