Khi nào ngừng HAART trong điều trị HIV

Tổng quan về ngắt đoạn điều trị

Trong những năm vừa qua, chưa có chủ đề nào về HIV lại có nhiều tranh luận “nóng” như ngắt đoạn điều trị. Tuy nhiên trong khi thảo luận về nguy cơ (AIDS, kháng thuốc) hoặc ưu điểm (giảm độc tính và chi phí) của chiến lược này, rất nhiều vấn đề còn gây lúng túng. Cần phải làm rõ sự khác biệt giữa ngắt đoạn điều trị có kiểm soát (STI) do bác sỹ chủ động và “nghỉ thuốc” không kiểm soát mà bệnh nhân tự chọn. Lý do ngắt đoạn điều trị có thể rất khác nhau.

• Do bệnh nhân yêu cầu

• Tăng tính tuân thủ và vấn đề tâm lý (không còn “án tử hình” nữa)

• Giảm độc tính lâu dài

• Lý do về miễn dịch

• Để thực hiện chiến lược cứu cánh

Rất nhiều đợt ngừng điều trị xảy ra mà bác sỹ không biết. Ngừng điều trị là một thành phần quan trọng của điều trị ARV và nó xảy ra cho dù bác sỹ có đồng ý hay không. Không chấp nhận nó là xa rời thực tế điều trị. Chương này cung cấp tổng quan các kiến thức về ngắt đoạn điều trị và chỉ tập trung vào bệnh nhân nhiễm HIV mạn tính (với bệnh nhân nhiễm HIV cấp tính xin xem chương tương ứng).

VL và CD4 trong thời gian ngừng điều trị

Hầu như mọi bệnh nhân ngừng điều trị đều có hiện tượng “phục hồi” của VL trong vòng vài tuần, thậm chí cả những bệnh nhân đã có VL dưới ngưỡng phát hiện trong vài năm (Davey 1999, Chun 2000). Thường VL tăng trở lại trên mức phát hiện trong vòng 10-20 ngày (Davey 1999, Harrigan 1999, Garcia 1999), và thời gian để VL tăng gấp đôi là 1.6-2.0 ngày. VL  trong các khoang như DNT, tinh dịch và dịch âm đạo cũng thay đổi song song với VL trong huyết tương (Garcia 1999, Neumann 1999). Bệnh nhân cần được tư vấn rằng nguy cơ truyền HIV sẽ tăng lên.

Thường thì ban đầu có hiện tượng tăng vọt của VL (De Jong 1997, Birk 2001), và sau một vài tuần VL đạt mức nguyên thủy trước điều trị (Hatano 2000). Virus mới được tạo ra này

không phải là từ các nguồn chứa tiềm tàng mà phải từ các quần thể tế bào khác mới có thể sinh ra virus với tốc độ nhanh như vậy (Chun 2000, Ho 2000, Imamichi 2001).

Ngắt đoạn điều trị có thể đem tới những hậu quả nghiêm trọng về miễn dịch. Thường thì CD4 giảm nhanh xuống mức trước điều trị. Thành tựu do HAART đem lại sẽ nhanh chóng mất đi. Quá trình giảm CD4 diễn ra theo 2 pha và lượng giảm nhanh nhất là trong những tháng đầu (Fagard 2005, Wit 2005, Skiest 2006). Lượng CD4 mất đi rất khác nhau tùy từng bệnh nhân nhưng có thể đạt mức 200 hoặc 300/µl chỉ trong vài tuần. CD4 tăng càng nhanh và càng cao khi điều trị HAART thì giảm cành nhanh khi ngừng HAART (Tebas 2002). Số CD4 thấp   nhất cũng quan trọng. Số này càng thấp, CD4 giảm cành nhanh (Maggiolo 2004, Skiest 2006). Tuổi cũng là yếu tố quan trọng – bệnh nhân càng cao tuổi, suy giảm miễn dịch diễn ra       càng nhanh. Số CD4 mất đi không dễ lấy lại được nhanh chóng. Trong một nghiên cứu tiến cứu, chúng tôi thấy bệnh nhân ngắt đoạn điều trị có những yếu thế rõ ràng. Sau 18 tháng theo dõi, số CD4 ở bệnh nhân ngừng điều trị thấp hơn bệnh nhân đối chứng tới 120 tế bào/µl (Wolf 2005).

Các nguy cơ: kháng thuốc, các vấn đề về lâm sàng, AIDS

Luôn dự đoán được sẽ có virus kháng thuốc mỗi khi virus nhân bản trong môi trường nồng  độ thuốc không đủ, và qua đó các đột biến kháng thuốc có ưu thế chọn lọc so với virus hoang dại. Kết quả là kháng thuốc có thể xuất hiện trong cả pha loại bỏ thuốc (virus tăng nhân bản khi nồng độ thuốc thấp) và pha tái trị (virus vẫn nhân bản cho dù nồng độ thuốc đã đủ).

Tuy nhiên, nếu chỉ ngừng 1 lần, điều này cũng không quá đáng ngại theo như nghiên cứu COMET năm 1999 của Pháp, nghiên cứu đầu tiên về ngắt đoạn điều trị (Neumann 1999). Nhưng cũng không thể chắc chắn là ngừng thuốc không dẫn đến hình thành chủng kháng thuốc, chỉ là vấn đề thời gian. Các mô hình toán học cho thấy nguy cơ kháng thuốc không phải là thấp, đặc biệt nếu VL tăng tới mức cao (Dorman 2000, Bonhoeffer 2000).

Nguy cơ kháng thuốc tăng lên khi có các đợt ngắt đoạn điều trị lặp lại. Trong một vài nghiên cứu, điều này dẫn tới kháng thuốc của NNRTI hoặc 3TC (Martinez-Picado 2002, Schweighardt 2002, Ruiz 2005). Nguy cơ kháng thuốc đặc biệt cao trong các chiến lược ngừng/tái trị xen kẽ theo khoảng thời gian cố định (xem dưới).

Bảng 10.1 mô tả ví dụ về một bệnh nhân đang có diễn biến lâm sàng tốt rồi ngừng điều trị. Có lẽ việc ngừng rồi điều trị lại dẫn tới kháng thuốc ở ca này.

VL tăng mạnh có thể gây hội chứng retrovirus. Triệu chứng tương tự như nhiễm HIV cấp với biểu hiện hạch to, sốt, mệt mỏi suy nhược (Colven 2000, Kilby 2000, Zeller 2001, Ruiz  2004). Giảm tiểu cầu cũng đã được mô tả trong khi ngừng điều trị (Ananworanich 2003). Cần theo dõi công thức máu, đặc biệt ở những bệnh nhân có tiền sử giảm tiểu cầu. Cũng cần lưu ý các bệnh nhân đồng nhiễm HBV. Nếu ngừng 3TC, FTC hay TDF, HBV có thể bùng phát thành viêm gan nặng hoặc ác tính (Sellier 2004). Cần khám các bệnh nhân đó rất cẩn thận và theo dõi men gan mỗi 2 tuần.

Bảng 10.1: Ví dụ về sự hình thành kháng thuốc do ngừng điều trị *
Ngày	HAART/bàn luận	CD4	Viral load
Jun 97	AZT+3TC+SQV	288	67.000
Oct 99	Ngừng HAART, bệnh nhân thấy ổn	540	< 50
Dec 99	Chẩn đoán cường giáp tự miễn	400	63.000
Jan 00	AZT+3TC+NVP (+ carbimazole)	260	74.000
Feb 00	Chẩn đoán thiếu máu (Hb 7.3 g/dl) Lại ngừng HAART	347	1.500
Mar 00	d4T+3TC+NVP (+ carbimazole)
Apr 00	Đột biến K103N, M184V	360	2.400

* Trong giai đoạn ngừng điều trị thứ nhất, bệnh nhân mắc cường giáp tự miễn, và điều trị dẫn tới thiếu máu sau khi tái trị bằng HAART, do đó HAART lại bị ngừng lần thứ hai. Kết quả là có kháng thuốc với NNRTI và 3TC. Hiện tượng tự miễn trong khi ngừng điều trị ở bệnh nhân này chưa từng được mô tả.

Nguy cơ mắc AIDS có lẽ là thấp nếu chỉ ngừng 1 lần và tình trạng suy sụp miễn dịch chỉ nhẹ. Trong Nhóm thuần tập Thụy Sỹ, nguy cơ tiến triển thành AIDS không hề tăng (Taffe 2002). Trong số 133 bệnh nhân ngừng điều trị, chúng tôi không thấy tăng nguy cơ mắc AIDS sau 24 tháng khi so sánh với 262 bệnh nhân chứng ghép cặp (Wolf 2005). Tuy nhiên, gần như mọi bệnh nhân trong nghiên cứu này có tình trạng miễn dịch ổn định. Nguy cơ mắc AIDS có lẽ cao hơn ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch nặng (Deeks 2001, Lawrence 2003). Nghiên cứu CPRC064 chia ngẫu nhiên 270 bệnh nhân mang virus đa kháng và suy giảm miễn dịch rõ (CD4 trung vị 144/µl) thành 2 nhóm: ngừng 4 tháng hoặc không ngừng điều trị trước khi chuyển sang phác đồ cứu cánh. Nghiên cứu này bị ngừng sớm do nguy cơ tiến triển thành AIDS tăng lên. Khi so sánh với nhóm không ngừng điều trị, nhóm ngừng điều trị có nhiều bệnh chỉ điểm AIDS hơn (17 so với 5). Khi phân tích đa biến, 2 yếu tố có giá trị dự báo tử vong hoặc tiến triển nặng là ngừng điều trị và CD4 tại thời điểm ngừng điều trị. Nguy cơ tăng thêm 1.4 lần với mỗi lần giảm 50 CD4, cho thấy bệnh nhân suy giảm miễn dịch nặng có nguy cơ mắc AIDS rất cao trong các kỳ ngừng thuốc vài tháng. Không nên ngừng điều trị ở những bệnh nhân này. Các dữ kiện từ nghiên cứu SMART cho thấy thậm chí ở mức CD4 cao hơn, ngừng điều trị vẫn gây ra AIDS (xem dưới).

STI do yêu cầu của bệnh nhân và để giảm độc tính của thuốc

Ngắt đoạn điều trị có thể có những ưu điểm về tâm lý (Tuldra 2001). Chất lược cuộc sống được cải thiện (Moreno 2003), và nhiều bệnh nhân được giải phóng khỏi sức nặng của điều trị liên tục “cả đời”. Bác sỹ cần nghiêm túc xem xét yêu cầu của bệnh nhân. Người ta thấy rằng khi bệnh nhân đã có mong muốn ngừng điều trị thì việc đó sớm muộn gì cũng sẽ xảy ra, do đó cần hướng những đợt ngắt đoạn điều trị đó dưới tầm kiểm soát. Tuy nhiên, lợi ích về tâm lý của ngắt đoạn điều trị chưa được khẳng định qua các nghiên cứu – còn quá ít nghiên cứu đề cập vấn đề này.

Tăng men gan hoặc lipid sẽ cải thiện nhanh sau khi ngừng điều trị (Hatano 2000, Wolf 2005). Chưa rõ liệu điều này có dẫn tới giảm nguy cơ bệnh tim mạch hay không. Trong nghiên cứu SMART, nguy cơ bệnh tim mạch và các biến chứng về chuyển hóa trong các đợt STI lại tăng (El Sadr 2006, xem dưới).

Thế còn rối loạn phân bố mỡ và độc tính ty thể? Ít nhất 2 nghiên cứu đã cho thấy sau vài tháng, DNA ty thể có thể tự tái sinh trong giai đoạn ngừng điều trị (Cote 2002, Mussini  2005). Ngược lại, các nghiên cứu khác không thấy tác dụng gì (Negredo 2006). Cũng chưa chứng minh được liệu biểu hiện rối loạn phân bố mỡ trên lâm sàng có cải thiện được hay không. Ít nhất thì các đợt ngắt đoạn điều trị ngắn không có tác dụng gì lên những thay đổi về hình thái bên ngoài của bệnh nhân (Hatano 2000). Cũng không đảm bảo được sự thoái lui của rối loạn phân bố mỡ sau khi ngừng điều trị thời gian dài; chúng tôi có một bệnh nhân được điều trị từ lúc chuyển đảo huyết thanh và đã có “bướu trâu” sau 1 năm rưỡi, và biểu hiện này không hề mất đi sau gần 5 năm ngừng điều trị. Tổng kết lại: cho dù ngắt đoạn điều trị về lý thuyết có thể giải quyết các độc tính lâu dài của HAART, chưa có dữ kiện thực thế nào chứng minh một cách có thuyết phục điều này.

STI – vì các lý do miễn dịch

Ít có bệnh nhân nào nổi tiếng như một bệnh nhân nam đồng tính luyến ái nhiễm HIV cấp tính được điều trị tại một phòng khám tư ở Berlin vài năm trước. Bệnh nhân này có VL khoảng 80.000 bản sao/ml được điều trị HAART với didanosine, indinavir và hydroxyurea. Virus nhanh chóng giảm xuống dưới ngưỡng phát hiện. Sau một vài vấn đề – và 2 đợt ngắt đoạn điều trị ngắn – HAART được ngừng hoàn toàn sau 176 ngày. Thật ngạc nhiên là ngay cả khi không có thuốc, VL vẫn dưới ngưỡng phát hiện trong hơn 5 năm. Mặc dù vẫn tìm thấy virus trong hạch, bệnh nhân này – được các chuyên gia gọi là bệnh nhân Berlin (Lisziewicz 1999)

– chứng tỏ khả năng kiểm soát virus lâu dài. Tại sao lại như vậy? Có phải là do bắt đầu điều trị sớm, do hydroxyurea hay do ngắt đoạn điều trị? Phải thừa nhận là cho đến nay chưa ai trả lời được. Cũng có thể có cách giải thích khác: có những yếu tố của bản thân bệnh nhân chưa được nghiên cứu đã ảnh hưởng tới diễn biến của bệnh – không phụ thuộc vào HAART, STI hay hydroxyurea. Tuy vậy, STI cũng đã được nghiên cứu kỹ ở những bệnh nhân nhiễm cấp (xem chương “Nhiễm HIV cấp tính”).

Các nỗ lực cải thiện đáp ứng miễn dịch đặc hiệu HIV bằng các đợt ngắt đoạn điều trị ở bệnh nhân nhiễm HIV mạn tính đều không thành công. Lý thuyết về “vacxin nội sinh” có vẻ hợp lý: những lần tăng thoáng qua của VL có thể tăng cường đáp ứng miễn dịch đặc hiệu với HIV, đáp ứng này giảm đi khi virus bị ức chế bởi HAART.

Một số nghiên cứu thử nghiệm vào các năm 2000/2001 cho thấy các đợt ngắt đoạn kế tiếp nhau có vẻ kéo dài thời gian tới lúc virus hồi sinh hoặc giảm mức độ hồi sinh, và cùng với đó là những cải thiện về đáp ứng CD4 hoặc CD8 đặc hiệu với HIV (Haslett 2000, Garcia 2001, Lori 2000, Ortiz 1999, Papasavvas 2000, Ruiz 2000). Tuy nhiên, chưa có nghiên cứu nào có nhiều hơn 2-6 bệnh nhân, và không có nhóm chứng.

STI đã được thử nghiệm trong nghiên cứu SSITT ở Tây Ban Nha và Thụy Sỹ  (Oxenius  2002, Fagard 2003): 133 bệnh nhân được theo dõi trong các chu kỳ 10 tuần, mỗi chu kỳ gồm 8 tuần HAART và 2 tuần ngừng điều trị. Sau đó, HAART được ngừng hẳn. Điều trị thành công (VL dưới 5.000 bản sao/ml khi không có HAART sau 52 tuần) gặp ở 21/99 bệnh nhân. Tuy nhiên, 5/21 bệnh nhân có VL thấp từ trước khi bắt đầu HAART. Điều quan trọng nhất là không có bệnh nhân nào trong số 32 bệnh nhân với VL trước HAART trên 60.000 bản sao/ml đạt được VL dưới 5.000 bản sao/ml. Mức nền VL chỉ bị hạ thấp ở một số bệnh nhân, thường là những bệnh nhân bản thân đã có VL ban đầu thấp. Khác với nhiễm virus cấp, cải thiện đáp ứng miễn dịch đặc hiệu với HIV không xảy ra ở nhiễm HIV mạn tính. SSITT cho thấy ngắt đoạn điều trị chỉ vì lý do miễn dịch là không nên và thực sự lại nguy hiểm.

Ngoài ra, các thuốc điều hòa miễn dịch như hydroxyurea (Foli 2004), mycophenolat (Garcia 2004) hay steroids (Ulmer 2005) cũng được dùng để kéo dài thời gian ngắt đoạn điều trị. Các thuốc đó vẫn còn đang được thử nghiệm và chưa được áp dụng ngoài phạm vi các nghiên cứu.

STI trong chiến lược “cứu cánh” với virus đa kháng

Ở phần lớn bệnh nhân mang virus đa kháng, khi ngừng điều trị virus sẽ chuyển ngược lại chủng hoang dại và mất các đột biến kháng thuốc. Do đó xét nghiệm kháng thuốc khi ngừng điều trị là điều không nên vì các đột biến sẽ biến mất khỏi máu sau 2 tuần ngừng thuốc (Devereux 1999). Ở những bệnh nhân suy giảm miễn dịch mức độ vừa, sự chuyển đảo của virus xảy ra nhanh hơn và thường gặp hơn. Ở những bệnh nhân suy giảm miễn dịch nặng và thời gian điều trị dài, sự chuyển đảo kéo dài hơn (Miller 2000, Izopet 2000), và sau một thời gian dài ngừng điều trị có thể sẽ không thấy sự chuyển đảo nữa (Halfon 2005). Giả sử ta nhìn được sự chuyển đổi thì: các đột biến PI sẽ biến mất đầu tiên, các đột biến NNRTI tồn tại lâu hơn do chúng rất ít ảnh hưởng tới khả năng nhân bản (Deeks 2001, Birk 2001). Người ta cho rằng các virus hoang dại sẽ lấn át các virus đột biến. Các phương pháp PCR đặc biệt vẫn có thể phát hiện lượng nhỏ các virus đột biến trong thời gian ngừng điều trị (STI) (Izopet 2000), và sau khi điều trị được bắt đầu lại, các đột biến lại nhanh chóng lấn át (Delaugerre 2001).

Chỉ có một số ít ca được mô tả là đột biến bị loại bỏ hoàn toàn. Một ví dụ là một bệnh nhân ở Đức (Walter 2002): bệnh nhân này không thể ức chế được hoàn toàn virus cho dù đã dùng phác đồ HAART rất mạnh và sau đó quyết định ngừng điều trị. Trong 7 tháng ngừng điều trị, virus chuyển dần thành chủng hoang dại, và sau khi điều trị lại HAART (phác đồ này nếu theo kết quả kháng thuốc từ trước thì không hiệu quả), VL đã bị ức chế trong vài năm.

Liệu bệnh nhân mang virus đa kháng có đáp ứng tốt hơn với phác đồ cứu cánh nếu họ có một đợt ngừng điều trị trước đó? Ít nhất có 2 nghiên cứu đã cho thấy sự chuyển đảo của virus trong quá trình ngừng điều trị là có lợi cho phác đồ cứu cánh. Trong nhóm thuần tập Frankfurt, sự chuyển đảo có liên quan tới đáp ứng tốt hơn của phác đồ cứu cánh (Miller 2000). Trong nghiên cứu GIGHAART, vẫn có bằng chứng về hiệu quả kháng virus sau 1   năm ở bệnh nhân có đợt ngừng điều trị trước khi bắt đầu điều trị phác đồ cứu cánh (Katlama 2004). Tuy nhiên, kết quả này lại ngược với nhiều nghiên cứu khác trong đó nguy cơ AIDS  đã tăng lên trong quá trình ngừng điều trị (Lawrence 2003, Ruiz 2003, xem trên). Vào cuối năm 2005, nghiên cứu Reserve được công bố khiến quan điểm về STI trong đa kháng thuốc trở nên phức tạp hơn trước (Ghosn 2005).  Trong nghiên cứu này, 23 bệnh nhân mang virus đa kháng, được điều trị lâu dài và suy giảm miễn dịch nặng đã ngừng phác đồ HAART cho  tới khi ít nhất 2 thuốc trở lại có hiệu quả theo xét nghiệm kháng thuốc. Thời gian ngừng trung bình là 24 tuần. Sau đó phác đồ cứu cánh rất mạnh được dùng (ít nhất 6 thuốc). Kết quả rất ngạc nhiên: không có gì thay đổi trong quá trình ngừng điều trị. Sau 12 tuần điều trị cứu cánh, VL không hề thay đổi so với mức ban đầu. Thậm chí các biểu hiện phụ còn đáng thất vọng hơn: 15/23 (65%) số bệnh nhân đã có biểu hiện AIDS, thậm chí còn sau thời gian ngừng điều trị.

Tổng kết: do nguy cơ mắc AIDS tăng và chưa có bằng chứng về lợi ích, chưa nên áp dụng ngừng điều trị trong các chiến lược điều trị cứu cánh ngoài khuôn khổ các nghiên cứu lâm sàng, ít nhất là ở bệnh nhân suy giảm miễn dịch nặng.

Điều trị ngắt quãng từng đợt có kiểm soát theo khoảng cách cố định

Trong thời gian đầu sau khi ngừng HAART, VL vẫn còn khá thấp. VL chỉ đạt mức trước điều trị sau 4 hoặc thậm chí 6 tuần. Nguy cơ kháng thuốc là thấp nếu virus nhân bản ít   (Bonhoeffer 2000). Liệu các đợt ngừng điều trị rất ngắn có thể làm giảm lượng thuốc tiêu thụ, chi phí và độc tính lâu dài hay không?

Trong một nghiên cứu thử nghiệm của NIH về điều trị ngắt quãng có kiểm soát (Structured Intermittent Treatment), 10 bệnh nhân với CD4 trên 300 và VL dưới 50 bản sao/ml được chuyển sang dùng d4T+3TC+indinavir/r. Phác đồ này được dùng theo cách 7 ngày dùng – 7 ngày ngừng trong ít nhất 44 tuần. Kết quả là: cả VL lẫn DNA tiền virus đều không tăng. CD4 và đáp ứng miễn dịch đặc hiệu HIV không đổi, chứng tỏ hệ miễn dịch không chịu ảnh hưởng của các đợt nghỉ điều trị ngắn. Tuy nhiên lại có hiện tượng giảm đáng kể lipid máu (Dybul 2001). Một số bệnh nhân có vài blip tới trên 100 bản sao/ml. Cùng tác giả này đã báo cáo thành công trong sử dụng chiến lược tương tự ở 8 bệnh nhân dùng ddI+3TC+efavirenz. 7/8 bệnh nhân đã được theo dõi trên 60-84 tuần (Dybul 2004). Tuy vậy: cho đến nay, chưa thể dự đoán liệu chiến lược điều trị này có làm tăng nguy cơ kháng thuốc khi theo dõi dài hơn hay không. Hiện chưa có các nghiên cứu lớn. Hơn nữa, bệnh nhân trong các nghiên cứu của NIH đã được chọn lọc kỹ càng, có tình trạng miễn dịch tốt và VL đã được ức chế trong thời gian dài. Chiến lược này có lẽ chỉ áp dụng được cho vài bệnh nhân. Một nghiên cứu 3 nhánh ở Thái Lan đã có những kết quả không tốt với chiến lược 7 ngày dùng – 7 ngày không dùng (Cardiello 2005). Trong nghiên cứu này, 19/36 bệnh nhân đã thất bại về virus học trong thời gian ngắn và nhánh theo chiến lược này đã bị ngừng sớm trước thời hạn. Lý do của thất bại là phần lớn các bệnh nhân đều đã điều trị NRTI từ trước, có nghĩa là: nếu các nuke không ổn định, chiến lược này sẽ có vấn đề.

Chỉ uống ART trong ngày thường (bỏ cuối tuần)? Chiến lược này được thử nghiệm trong nghiên cứu FOTO (“Five On, Two Off”), trong đó bệnh nhân chỉ uống ART từ thứ Hai đến thứ Sáu, còn cuối tuần nghỉ (giảm 28% lượng thuốc). Bệnh nhân tham gia là các bệnh nhân đang điều trị HAART, có VL dưới ngưỡng phát hiện trong ít nhất 3 tháng. Sau 48 tuần, chỉ có 1 trong số 17 bệnh nhân điều trị NNRTI có VL tăng, trong khi 2/9 bệnh nhân điều trị PI có VL tăng (Cohen 2005). Các tác giả cho rằng chính thời gian bán hủy dài của efavirenz (0/9 bệnh nhân điều trị EFV có tăng VL) gây ra sự khác biệt đó. Cần có thêm các nghiên cứu  trước khi khuyến cáo cách làm đó.

Ngược lại, các đợt ngừng điều trị dài hơn (trên vài tuần) có vẻ không hợp lý. Kết quả từ một nghiên cứu ngẫu nhiên của NIH với các khoảng điều trị cố định (1 tháng ngừng, 2 tháng điều trị) rất không tốt (Dybul 2003). Nhánh SIT có nhiều bệnh nhân thất bại điều trị hơn. Các đột biến kháng NNRTI và 3TC xuất hiện và nghiên cứu bị dừng sớm. Trong nghiên cứu SSITT  (2 tuần STI, 2 tháng HAART) đã có một vài đột biến được phát hiện, tương tự như một nghiên cứu ở Italia (Palmisano 2006). Cho dù nghiên cứu WINDOW của Pháp (2 tháng STI, 2 tháng điều trị) không thấy tăng số lượng đột biến (Marchou 2006), nghiên cứu này cũng chỉ là thiểu số so với rất nhiều nghiên cứu cho kết quả tăng nguy cơ kháng thuốc.

Ngắt đoạn theo CD4: SMART và hậu quả của nó

Bên cạnh cách sử dụng các khoảng cách ngắt quãng cố định, vẫn có một cách tiếp cận khác: ngừng điều trị theo CD4. Nói cách khác, nếu bệnh nhân có CD4 tốt, HAART có thể được ngừng lại cho tới khi CD4 giảm xuống dưới một ngưỡng nhất định, và chỉ khi đó mới bắt đầu điều trị lại. Trong những năm vừa qua, nhiều nghiên cứu không ngẫu nhiên đã sử dụng các ngưỡng khác nhau và các quần thể bệnh nhân không đồng nhất và đưa ra kết luận rằng chiến lược này an toàn và cho phép giảm đáng kể phơi nhiễm với thuốc (Moreno 2003, Boschi 2004, Maggiolo 2004, Skiest 2004, Fernandez 2005, Mussini 2005). Một số ít các nghiên cứu ngẫu nhiên đã so sánh ngắt đoạn theo CD4 với điều trị HAART liên tục. Kết quả được trình bày trong bảng 10.2.

Rõ ràng là kết quả các nghiên cứu ngẫu nhiên đó có khác nhau. Trong khi TIBET, Staccato hoặc ACTG 5170 cho kết quả ngắt đoạn điều trị theo CD4 là an toàn thì 2 nghiên cứu còn lại, Trivacan và SMART cho kết quả hoàn toàn khác

Bảng 10.2: Các nghiên cứu ngẫu nhiên trong đó điều trị được tiếp tục hay ngắt quãng tùy theo CD4
Nguồn	n	CD4ban đầu	CD4 lúc tái trị	Kết quả dựa trên lâm sàng
Ruiz 2005	201	> 500	< 350	6 % ARS, ngoài ra an toàn về lâm
TIBET		> 6 Mo	hoặc VL	sàng. Thời gian STI trung bình 44 tuần,
			> 100.000	đột biến NNRTI mới xuất hiện
El Sadr 2006 SMART	5472	350	< 250	Tỷ lệ mắc bệnh và tử vong tuy thấp nhưng tăng đáng kể so với nhánh không ngắt đoạn! Xem bảng 10.3.
Danel 2006 Trivacan	326	> 350	< 250	Tỷ lệ mắc bệnh tăng đáng kể (gấp đôi), do nhiễm khuẩn xâm nhập.
Ananworanich 2006Staccato	430	> 350	< 350	Sau 484 bệnh nhân-năm: an toàn về lâm sàng (nhiều tác dụng phụ hơn so với nhánh HAART, nhiều ca candida hơn ở nhánh STI). Không có bằng chứng về kháng thuốc.
Skiest 2006ACTG 5170	167	> 350	< 250	Nói chung an toàn, nguy cơ chỉ tăng khi mức CD4 thấp nhất quá ít

ARS = hội chứng retrovirus cấp

Đặc biệt, nghiên cứu SMART (khởi động năm 2002) đã cho kết quả kinh ngạc. Đây là nghiên cứu ngẫu nhiên lớn nhất trên bệnh nhân HIV cho tới nay. Ngưỡng CD4 để ngừng HAART là 350/µl và để điều trị lại là 250/µl. Nghiên cứu này rất thành công trên toàn thế giới. Cuối cùng, 318 trung tâm ở 53 quốc gia đã thu thập 5472 bệnh nhân (90% số 6000 theo kế hoạch). Vào tháng 1/2006, sau khi đánh giá giữa kỳ, một ủy ban giám sát an toàn độc lập đã kết luận việc ngừng điều trị đã làm tăng nguy cơ mắc AIDS – ở nhánh ngừng điều trị, số bệnh chỉ điểm AIDS tăng gấp đôi trong thời gian theo dõi 15 tháng. Các bệnh này bao gồm cả nhiễm trùng cơ hội và các u ác tính. Trên thực tế, nguy cơ chung không cao, nhưng tăng hơn rõ rệt khiến nghiên cứu bị ngừng lại. Ngoài ra, điều ngạc nhiên là các bệnh tim mạch ở nhánh ngừng điều trị không hề ít hơn so với nhánh tiếp tục điều trị mà thực tế lại cao hơn. Các biểu hiện lâm sàng trong nghiên cứu SMART được trình bày trong bảng sau

Bảng 10.3. Các bệnh xảy ra trong SMART, cho mỗi 100 bệnh nhân-năm (El Sadr 2006)**

	STI (n)	Chứng (n)	Tỷ suất nguy cơ
Tiến triển nặng hoặc tử vong	3,7 (120)	1,3 (47)	2,6 (1,9-3,7)*
Tử vong	1,5 (55)	0,8 (30)	1,8 (1,2-2,9)*
Bệnh tim mạch/gan/thận	1,8 (65)	1,1 (39)	1,7 (1,1-2,5)*

Độc tính mức IV

5,0 (173)

4,2 (148)

1,2 (1,0-1,5)*

*Khác nhau rõ.

Căn nguyên của những kết quả đó cho tới nay mới đang được suy xét. Điều dễ thấy là nguy cơ mắc AIDS tăng lên chỉ ở những bệnh nhân có VL dưới mức ranh giới tại thời điểm ngừng điều trị. Ngược lại, nguy cơ mắc AIDS không liên quan tới lượng CD4 ban đầu lúc khởi động nghiên cứu. Thậm chí mức CD4 thấp nhất hoặc tiền sử chẩn đoán AIDS (24% số bệnh nhân) cũng không có giá trị dự báo. Những sự kiện nặng như mắc AIDS và tử vong cũng xảy ra ở bệnh nhân có CD4 tốt.

Đối với nhiều chuyên gia, SMART đã đặt dấu chấm hết cho chiến lược điều trị ngắt đoạn. Tuy nhiên, vẫn còn một số điểm tranh cãi. Còn nhiều phần của SMART chưa được đánh giá, và các loại bệnh lý lâm sàng và các bệnh nhân cần được xem xét kỹ hơn. Mặc dù nguy cơ tiến triển nặng tăng lên, điều quan trọng là không nên quên tỷ lệ. Nguy cơ mắc bệnh nói chung là thấp, và trong SMART một điểm quan trọng để ngừng và điều trị lại đã không được nhắc đến: tỷ lệ %CD4. Nghiên cứu chỉ dùng số lượng tuyệt đối CD4 làm tiêu chuẩn, mặc dù tỷ lệ %CD4 vẫn luôn được nhắc đến trong khi cân nhắc quyết định điều trị từ nhiều năm nay (Goicoechea 2005, Hulgan 2005). Theo chúng tôi, vẫn còn quá sớm để loại bỏ hoàn toàn ý tưởng về ngắt đoạn điều trị theo CD4. Chỉ nên nhớ rằng ngắt đoạn điều trị như trong SMART và với thiết kế như SMART là không thành công.

Lời khuyên cho ngắt đoạn điều trị§  Đừng thuyết phục bệnh nhân ngắt đoạn điều trị – nếu không có vấn đề gì với HAART thì không có lý do để ngừng nó §  STI không có lợi để đảo ngược kháng thuốc hoặc cho các lý do miễn dịch §  Chưa khẳng định được tác động tốt của STI lên tỷ lệ bệnh tim mạch hoặc rối loạn phân bố mỡ. Theo nghiên cứu SMART, điều này là khó xảy ra. §  Cần tôn trọng mong muốn “tạm nghỉ” của bệnh nhân. Lưu ý là cho dù bác sỹ có đồng ý hay không, việc ngắt đoạn cũng sẽ xảy ra. §  Ngắt đoạn điều trị có kiểm soát bao giờ cũng tốt hơn ngắt đoạn điều trị mà bác sỹ không biết. §  Trước khi tiến hành ngắt đoạn, cần cung cấp thông tin về các hậu quả trên lâm sàng (hội chứng retrovirus, AIDS), miễn dịch (giảm CD4) và virus (kháng thuốc) §  Bệnh nhân cần biết nguy cơ nhiễm trùng sẽ tăng lên – thậm chí sau một thời gian dài virus đã bị ức chế, VL sẽ tăng trở lại mức ban đầu sau 4-6 tuần nếu không có HAART. §  Lưu ý đồng nhiễm HBV (bùng phát viêm gan!) §  Số lượng (và %) CD4, VL và công thức máu (tiểu cầu) cần được theo dõi hàng tháng trong thời gian ngừng điều trị. §  Nguy cơ kháng thuốc cao hơn với NNRTI (chọn các phác đồ mạnh và ngừng NNRTI trước vài ngày – cân nhắc thời gian bán thải của thuốc) §  Bệnh nhân bắt đầu HAART “quá sớm” theo tiêu chuẩn hiện hành có thể ngừng thuốc một cách khá an toàn. §  Xét nghiệm kháng thuốc trong khi ngừng thuốc là không có lợi – kết quả chỉ là chủng hoang dại. §  Chọn thời điểm tốt để điều trị lại sau khi ngừng!